2021年已經(jīng)接近尾聲，時(shí)間定格在2021年12月28日，車(chē)間收到了本廠(chǎng)質(zhì)量管理部發(fā)出的2022年驗證總計劃。其實(shí)質(zhì)量部的年度驗證計劃也是從我們各個(gè)車(chē)間2021年?度驗證總結報告的基礎上扒出來(lái)的，我們車(chē)間先將本年內所完成的驗證方面的工作進(jìn)行匯總，涉及工藝驗證、清潔驗證、設備確認在執行完成后，將驗證時(shí)間進(jìn)行更新形成年度驗證總結。質(zhì)量部依據規定的驗證周期（1、2、3年）進(jìn)行滾動(dòng)，這樣就生成了下一次的驗證（確認）時(shí)間節點(diǎn)，依據驗證周期排出2022年所需驗證的時(shí)間，就是各項驗證與確認的時(shí)間，此乃驗證計劃（計劃內）的核心內容。

       驗證主計劃只是一個(gè)指引，告知我們下一年度計劃內的驗證內容有這些。2022年驗證計劃下發(fā)后其中有幾臺設備的性能再確認引起我的質(zhì)疑——有固定提升機、干法整粒機、烘鞋機?？吹竭@些設備，我也很無(wú)奈，非關(guān)鍵設備我不想做確認，但我小兵一個(gè)，離質(zhì)量部經(jīng)理還有好幾級，提意見(jiàn)提不上去，級別不對等，官大五級壓死人??！只能壓住怒火接受，在我看來(lái)這幾臺設備不需要做再確認的，有點(diǎn)過(guò)度驗證了，為了驗證而驗證。我從法規、指南方面發(fā)表一下個(gè)人觀(guān)點(diǎn)，希望某些人可以看見(jiàn)，但又怕您看見(jiàn)，就是這樣一個(gè)矛盾的心理哈哈！

       圖1：干法整粒機

       GMP中對于驗證和確認是這樣描述的：

       “第138條，企業(yè)應當確定需要進(jìn)行確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認和驗證的范圍和程度要經(jīng)過(guò)風(fēng)險評估來(lái)確定。”

       “第139條的關(guān)鍵點(diǎn)是采用經(jīng)驗證的工藝、設備、操作方法進(jìn)行生產(chǎn)，并保持驗證狀態(tài)。”

       “第143條關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規程應當定期進(jìn)行驗證”

       規范中多次提到了“關(guān)鍵的”，關(guān)鍵說(shuō)的是CQA、CPP方面的，比如說(shuō)關(guān)鍵生產(chǎn)制粒參數（制粒時(shí)間、攪拌轉速)，壓片參數（主壓力、壓片速度），關(guān)鍵清潔工藝參數（水溫、水壓、時(shí)間、流速、沖洗次數）、生產(chǎn)環(huán)境中的關(guān)鍵參數（溫度、濕度、壓差）等。這些參數對應的都是濕法制粒機、沸騰制粒機、壓片機等，這些設備的參數在工藝規程和生產(chǎn)記錄都是體現的。但文中所述設備都與關(guān)鍵參數不粘邊啊，產(chǎn)品的工藝規程中所要控制的關(guān)鍵參數都沒(méi)有提到它們。但要是說(shuō)與產(chǎn)品接觸，也就是整粒機與產(chǎn)品有接觸了，可能這個(gè)還有點(diǎn)爭議，整粒機剛安裝的時(shí)候我們也是進(jìn)行了IOPQ確認的，與產(chǎn)品直接接觸的部件材質(zhì)如錐斗、篩網(wǎng)也經(jīng)過(guò)了確認，并且篩網(wǎng)是沖孔形成而不是編織的，意思就是比較緊固，每次使用前后都會(huì )有篩網(wǎng)完好性確認，即使壞了也容易發(fā)現。?材質(zhì)首次確認符合要求并具有材質(zhì)證明，我們產(chǎn)品性質(zhì)也穩定，不會(huì )導材質(zhì)變化的，整粒機操作在生產(chǎn)工藝上沒(méi)有參數要求，只有說(shuō)將干燥后的顆粒通過(guò)一下整粒機，目測顆粒均勻一致。此設備的功能更多是承擔轉移物料的作用。烘鞋機是用于潔凈區的鞋子清潔后的烘干操作，如果不烘干那就晾干，更是與工藝無(wú)關(guān)。PS：我們是D級潔凈區。提升機嘛，就是用于物料的提升，根本不接觸物料，接觸物料的是料斗。

       所以說(shuō)這類(lèi)設備都與關(guān)鍵的工藝參數塔不上，影響不到工藝?？梢灾贿M(jìn)行首次的調試與確認后，根據設備的維護和保養要求進(jìn)行定期的維護保養就可以了。

       法規中所說(shuō)的“關(guān)鍵要素”，如果設備的運行參數決定著(zhù)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝參數，設備的這項關(guān)鍵功能參數是要經(jīng)過(guò)確認的，所以與關(guān)鍵工藝參數相關(guān)的設備參數是要重點(diǎn)關(guān)注的。

       圖2：提升機

       從指南角度分析一下，我參考2019年6月，ISPE推出的《調試與確認》指南，該指南文件適用于藥廠(chǎng)建造符合FDA規范的生產(chǎn)設施的設計、建造、調試移交及確認。指南中將系統分為兩類(lèi)：直接影響系統、非直接影響系統。直接影響系統定義為直接影響產(chǎn)品CQA的系統，或直接影響關(guān)鍵公用系統提供的產(chǎn)品質(zhì)量的系統。所有其他系統被認為是非直接影響系統。本指南提出了由8個(gè)問(wèn)題（Q1-Q8）組成的系統分類(lèi)的標準，對至少一個(gè)問(wèn)題的肯定回答表明該系統是一個(gè)直接影響系統。

       分類(lèi)后的驗證策略是，直接影響系統除了調試，還需要確認，非直接影響系統僅需調試。

       問(wèn)答中所涉及的簡(jiǎn)稱(chēng)：產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵工藝參數（CPP）相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險評估方法，識別系統/設備的關(guān)鍵方面（CA）/關(guān)鍵設計要素（CDE）。

       Q1：系統是否包含CAs/CDEs或執行功能，以滿(mǎn)足包括CPPs在內的一個(gè)或多個(gè)工藝需求(CQAs)？

       這個(gè)問(wèn)題有兩個(gè)輸入：產(chǎn)品和工藝知識（CQAs and CPPs）。如果系統控制或監視CPP，那么這個(gè)問(wèn)題的答案應該是肯定的,本文已分析過(guò)干法整粒機、洪鞋機、提升機均不涉及產(chǎn)品關(guān)鍵工藝參數及關(guān)鍵質(zhì)量屬性，所以答案為否。

       Q2：系統是否與產(chǎn)品或工藝流有直接接觸，這種接觸是否有可能影響最終產(chǎn)品質(zhì)量或對患者構成風(fēng)險需要考慮的風(fēng)險因素？

       GMP要求產(chǎn)品接觸材料是惰性的、非添加劑的和無(wú)吸附性的，使藥品的安全、特性、強度、質(zhì)量或純度不受影響。接觸生產(chǎn)工藝的材料是否會(huì )腐蝕并將腐蝕產(chǎn)品帶入生產(chǎn)工藝？如果這些風(fēng)險因素中有任何一個(gè)是系統的固有組成部分，那么答案應該是肯定的。上述設備中僅干法整粒機與產(chǎn)品接觸，材質(zhì)在首次已做確認為316L不銹鋼，符合規范要求并且材質(zhì)沒(méi)有發(fā)生過(guò)改變，所以不需做再確認。?當涉及影響產(chǎn)品質(zhì)量的要素發(fā)生改變時(shí)需確認材質(zhì)，此項內容在驗證主計劃中做一下說(shuō)明即可。另外兩設備均不與產(chǎn)品或工藝流接觸，所以答案為否。

       Q3：該系統是否提供工藝助劑或生產(chǎn)一種成分或溶劑（例如注射用水、純化水），該物質(zhì)的質(zhì)量（以及是否符合規定的質(zhì)量標準）是否會(huì )影響最終產(chǎn)品質(zhì)量或對患者構成風(fēng)險？

       需要考慮的風(fēng)險因素：為了生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品，工藝助劑、成分、溶劑是否需要明確的質(zhì)量標準工藝助劑、成分或溶劑是否可引入其他成分到工藝流（例如微生物污染、腐蝕產(chǎn)品、系統不當清洗產(chǎn)生的殘留物）？?如果這些風(fēng)險因素中有任何一個(gè)是系統的固有組成部分，那么答案應該是肯定的，文中所提及設備都不提供藝助劑，答案為否。

       Q4：系統是否用于清洗、消毒或滅菌，系統的故障是否會(huì )導致無(wú)法充分的清潔、消毒或消毒，從而導致患者面臨風(fēng)險？

       需要考慮的風(fēng)險因素：清潔、消毒和滅菌系統正常運行對產(chǎn)品質(zhì)量是否至關(guān)重要（大多數情況下是的）。用于清潔、消毒或消毒的物質(zhì)的質(zhì)量（例如：注射用水、純化水、純蒸汽、清潔或消毒試劑）將任何雜質(zhì)引入工藝設備影響清潔、消毒或滅菌工藝的有效性和可重復性。?如果這些風(fēng)險因素中有任何一個(gè)是系統的固有組成部分，那么答案應該是肯定的，文中所提及設備都不參與清潔和消毒，答案為否。

       Q5：該系統是否用于創(chuàng )建適當的環(huán)境(例如，氮氣覆蓋、封閉工藝、暴露的灌裝區域的空氣質(zhì)量、溫度的維持、作為產(chǎn)品CPPs的濕度)，以及對于這個(gè)過(guò)程和系統的故障是否會(huì )對患者構成風(fēng)險？

       在工藝的不同階段，可能需要控制溫度，濕度，無(wú)菌，無(wú)氧或加壓環(huán)境，提供這種環(huán)境的系統（包括提供無(wú)菌空氣，單向流動(dòng)/ HEPA過(guò)濾空氣在潔凈室氮氣中與工藝流接觸）將歸入此類(lèi)別。?如果系統無(wú)法正常運行或無(wú)法提供必要質(zhì)量的所需環(huán)境則意味著(zhù)存在產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險，則此問(wèn)題的答案應為“是”，文中所提及設備都不提供生產(chǎn)環(huán)境的保持，答案為否。

       Q6：系統是否使用、產(chǎn)生、處理或存儲受21 CFR第11部分和EU GMP Vol.4，附件11或當地等效法規約束的數據，以用于接受或拒絕產(chǎn)品？

       該標準針對固件，軟件，PLC，SCADA，PCS，BAS，網(wǎng)絡(luò )，電子表格和數據庫，文中所提及設備都無(wú)固件、軟件等，所以答案為否。

       Q7：系統是否提供容器封閉或產(chǎn)品保護，其失效會(huì )對患者造成風(fēng)險或降低產(chǎn)品質(zhì)量？

       需要考慮的風(fēng)險因素：系統是否提供封閉或密封系統是否在運輸或產(chǎn)品移動(dòng)期間控制或提供外部環(huán)境？?如果這些風(fēng)險因素中的任何一個(gè)是系統的固有部分，那么這個(gè)問(wèn)題的答案應該是肯定的，本條問(wèn)題側重于產(chǎn)品的內包裝，文中所提及設備都不提供產(chǎn)品的保護，答案為否。

       Q8：該系統是否提供產(chǎn)品識別信息（例如：批號、有效期、防偽功能），且無(wú)需單獨確證或者該系統用于確證這些信息的？

       需要考慮的風(fēng)險因素：是否有任何包裝部件，如被損壞，會(huì )對產(chǎn)品質(zhì)量或特性造成影響？執行標簽批號、有效期核實(shí)和準確打印的系統，如果這些風(fēng)險因素中有任何一個(gè)是系統的固有組成部分，那么答案應該是肯定的，文中所提及設備都不提供產(chǎn)品的保護，答案為否。

       圖3：烘鞋機

       從法規和ISPE基準指南 5 調試與確認兩方面來(lái)分析，上述設備對產(chǎn)品質(zhì)量的影響都不是主要的，因些我們按照一般設備進(jìn)行管控就可以了，定期做好預防性維護，保證功能正常就可以，無(wú)須通過(guò)驗證來(lái)證明其安全有效，從驗證方面來(lái)說(shuō)，關(guān)鍵工藝參數所對應的設備參數我們要進(jìn)行確認，但關(guān)鍵工藝參數在本文討論的設備里也沒(méi)有體現，所以說(shuō)我們也找不到要確認的點(diǎn)。不知大家觀(guān)點(diǎn)是怎樣的，歡迎留言討論??！