新冠疫情還沒(méi)結束，正當很多人在為“新冠是否降級為大號流感”吵得不可開(kāi)交的時(shí)候，南方多省卻出現了“異常的夏季流感疫情”。
這一輪本應在秋冬季高發(fā)的流感疫情先在廣州、深圳等多地爆發(fā)。據疾控中心2022年第25周（6.20-6.26）監測數據顯示，南方省份哨點(diǎn)醫院報告的流感樣病例ILI%為7.5%，高于前一周水平（7.0%），高于2019-2021年同期水平（4.2%、3.3% 和 4.0%）。南方省份流感病毒檢測陽(yáng)性率持續上升，部分省份進(jìn)入夏季高發(fā)期。
據悉，季節性流感每年在全球可導致300萬(wàn)-500萬(wàn)人重癥病例，29萬(wàn)-65萬(wàn)呼吸道疾病相關(guān)死亡。疫 苗是預防與控制季節性流感最有效的手段之一。減毒疫 苗因其在免疫效果方面具備潛在優(yōu)勢而成為重要發(fā)展方向之一，流感減毒疫 苗通過(guò)保留病毒全部或絕大部分抗原的天然結構，可誘導更廣的免疫應答，包括體液免疫、呼吸道黏膜免疫、細胞免疫等。
7月4日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院報道了一種蛋白水解靶向嵌合病毒疫 苗（PROTAC疫 苗）。這項研究以流感病毒為模式病毒，建立了蛋白降解靶向病毒作為減毒疫 苗的技術(shù)，為疫 苗研發(fā)提供了新思路。
生物醫藥領(lǐng)域的革命性技術(shù)——PROTAC技術(shù)
PROTAC（即蛋白降解靶向嵌合體）的概念最早在2001年被提出，被認為是生物醫藥領(lǐng)域的革命性技術(shù)。PROTAC由三部分組成：靶點(diǎn)蛋白配體，E3連接酶配體，以及中間通過(guò)合適的連接體（linker）連接。PROTAC將具有蛋白降解作用的泛素E3連接酶募集至靶蛋白表面，利用人體自身的天然蛋白處理系統（泛素-蛋白酶體系統）選擇性、有效地降解和清除致病蛋白。通俗來(lái)講，就是細胞通過(guò)給廢棄蛋白質(zhì)“貼標簽”，從而清理掉它們。PROTAC這一特殊機制，在小分子藥物領(lǐng)域，有望打破“難以成藥”靶點(diǎn)的僵局。
PROTAC減毒流感疫 苗工作原理
在本研究中，研究團隊構建PROTAC病毒，旨在通過(guò)操控病毒蛋白質(zhì)的降解降低病毒的復制能力，將野生型病毒減毒成為疫 苗。具體來(lái)說(shuō)，PROTAC病毒將蛋白酶體靶向結構域（PTD）與流感病毒蛋白結合在一起。PTD結構中含有蛋白酶體靶向序列（ALAPYIP）和煙草蝕紋病毒切割位點(diǎn)（TEVcs）連接基團（ENLYFQG）。此前研究已經(jīng)充分證明ALAPYIP可被VHL蛋白識別，啟動(dòng)下游靶蛋白多聚泛素化和蛋白酶體降解，因而PTD可以特異性地誘導目標病毒蛋白降解。而TEVcs連接基團可以選擇性地由煙草蝕斑病毒蛋白酶（TEVp）斷裂，將病毒蛋白與PTD分離，避免病毒蛋白被PROTAC疫 苗降解。
根據上述設計原理，研究團隊首先構建了一株P(guān)ROTAC流感病毒疫 苗，命名為M1-PTD。M1-PTD只能在PROTAC病毒制備細胞中高效復制而得以制備，而在正常細胞中復制能力顯著(zhù)下降而安全。此外，免疫熒光實(shí)驗結果表明，M1-PTD病毒蛋白在正常細胞中被降解；噬斑實(shí)驗結果表明，M1-PTD僅在PROTAC病毒制備細胞中可以形成噬斑，而在正常細胞中不形成噬斑；細胞病變實(shí)驗結果表明，M1-PTD在正常細胞中不引起明顯病變。因此，M1-PTD成功地將野生型病毒減毒為安全的流感疫 苗。
在小鼠、雪貂動(dòng)物模型中對M1-PTD流感疫 苗進(jìn)行的免疫學(xué)評價(jià)試驗表明，M1-PTD同時(shí)激活了體液免疫、黏膜免疫和細胞免疫應答，機體在受到同源和異源病毒攻擊時(shí)可以提供強大的保護作用。
此次PROTAC技術(shù)在病毒疫 苗的設計，為病毒疫 苗開(kāi)發(fā)提供了新思路，豐富了人類(lèi)抵御病毒的疫 苗技術(shù)武器庫，同時(shí)也有助于促進(jìn)細胞蛋白質(zhì)降解機器基礎生物學(xué)研究與疫 苗研發(fā)醫學(xué)轉化的深度交叉融合。
PROTAC面臨的挑戰
相對分子量過(guò)大，細胞通透性差：目前PROTAC藥物的普遍分子量大都在700道爾頓以上，這打破了“類(lèi)藥5原則”中小分子藥物分子量小于500道爾頓的條件。而相對分子量大，意味著(zhù)口服吸收和透膜性都比較差。
脫靶毒性：PROTAC能徹底降解靶點(diǎn)蛋白質(zhì)，從而抑制靶點(diǎn)蛋白的所有功能，但有可能誤傷正常蛋白，脫靶效應和毒性是人們對PROTAC技術(shù)安全性最大的擔憂(yōu)。
分子穩定性：PROTAC分子比傳統小分子藥物更復雜的結構導致更多的潛在代謝位點(diǎn)，進(jìn)而有代謝穩定性差的缺點(diǎn)。
從細節來(lái)看，PROTAC的鏈條設計與選擇，以及E3連接酶配體同樣關(guān)鍵。前者也是眼下PROTAC藥物開(kāi)發(fā)的難點(diǎn)之一，其長(cháng)度和化學(xué)成分會(huì )影響 PROTAC 的結構剛性、疏水性和溶解性等；后者則是開(kāi)發(fā)的現有品種不多，仍有局限。
總之，PROTAC迎來(lái)研發(fā)熱潮，但與ADC、單抗等技術(shù)相比，PROTAC技術(shù)并不算成熟，還面臨著(zhù)諸多問(wèn)題和挑戰。反觀(guān)中國，雖然PROTAC賽道剛剛起步，但在這波浪潮里，已經(jīng)有公司站到了國際前沿，國內百濟神州、恒瑞醫藥、海思科、正大天晴和海創(chuàng )藥業(yè)均已布局。不過(guò)，這項技術(shù)想要落地，注定還有很長(cháng)的路要走。
主要參考資料：
1.https://doi.org/10.1038/s41587-022-01381-4.
2.Miklós?Békés , David?R.?Langley and Craig?M.?Crews，《PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue》.
3.Longlong Si. Generation of a live attenuated influenza A vaccine by proteolysis targeting. Nature Biotechnology. 2022.
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