9月28日，渤健和衛材聯(lián)合宣布，雙方聯(lián)合開(kāi)發(fā)的阿爾茨海默?。ˋD）在研療法lecanemab在治療輕度阿爾茨海默癥和因它導致的輕度認知障礙（MCI）患者的III期驗證臨床試驗Clarity AD中達到主要終點(diǎn)，顯著(zhù)改善患者的CDR-SB評分，同時(shí)該試驗達到所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。
來(lái)源：渤健官網(wǎng)
在這項研究中，共有1795例早期A(yíng)D患者參與了該臨床試驗。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究。治療組每?jì)芍芙o予 10 mg/kg 劑量的 lecanemab，參與者以 1:1 的比例分配接受安慰劑或 lecanemab，兩組基線(xiàn)特征相似。
結果顯示，與安慰劑相比，在18個(gè)月時(shí)Lecanemab組的主要終點(diǎn)CDR-SB（認知和功能量表）評分下降27%（p=0.00005），即CDR-SB的臨床衰退幅度與安慰劑組相比減緩27%。在意向治療人群的分析中，治療的評分變化為-0.45（p = 0.00005）。
CDR-SB是阿爾茨海默癥相關(guān)試驗結果評定參照標準，它主要衡量認知功能和記憶功能?？偡?-18分，分數越高代表患者認知功能和日常生活能力越差。
另外所有次要終點(diǎn)也達到顯著(zhù)性差異（p＜0.01）。其中關(guān)鍵次要終點(diǎn)是與安慰劑相比，在18個(gè)月時(shí)，通過(guò)PET、ADAS-cog14、ADCOMS和ADCS MCI-ADL測量的大腦中淀粉樣物質(zhì)水平變化，也達到了高度統計學(xué)意義（p＜0.01）；
無(wú)論是主要終點(diǎn)還是次要終點(diǎn)，Lecanemab都展現了較好的改善數據。不過(guò)，目前Lecanemab的副作用仍較為嚴重，癥狀包括腦腫脹和腦出血。在參與此次試驗的1795名患者中，有21.3%接受藥物治療的患者出現腦腫脹或腦出血。
早在2022年7月，FDA已根據IIb期study 201的研究結果，受理了Lecanemab的BLA申請，并授予優(yōu)先審評資格。處方藥用戶(hù)費用法案的日期（PDUFA）定于 2023 年 1 月 6 日。目前，FDA已同意Clarity AD的結果可以作為驗證性研究來(lái)驗證 Lecanemab的臨床益處。
Aβ假說(shuō)曾讓渤健吃盡苦頭，Lecanemab成為重要替補
由于阿爾茨海默癥的發(fā)病機理非常復雜，截至目前，醫學(xué)界仍未完全破解其發(fā)病機理。不過(guò)，有兩個(gè)主流的假說(shuō)成為藥企研發(fā)突破口，一個(gè)是Aβ假說(shuō)，即β-淀粉樣蛋白（Aβ）在神經(jīng)細胞外異常沉積，形成淀粉樣斑塊；另一個(gè)是Tau蛋白假說(shuō)，即Tau蛋白過(guò)度磷酸化后錯誤折疊形成的神經(jīng)纖維纏結。
其中Aβ假說(shuō)雖然曾陷入造假風(fēng)波，但依然深受藥企認可，尤其是渤健。2021年6月，渤健的首 款阿爾茨海默病治療藥物Aduhelm獲FDA批準上市，用于治療早期A(yíng)D患者。這是近20年來(lái)，FDA首次批準治療AD的新療法。
Aduhelm是一種單克隆抗體，其通過(guò)靶向Aβ蛋白，從而有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結合，然后通過(guò)激活免疫系統，將大腦中的沉積蛋白清除。
在對AD早期階段（輕度認知障礙和輕度癡呆）患者進(jìn)行評估的研究中，Aduhelm始終顯示出降低淀粉樣蛋白斑塊的劑量和時(shí)間依賴(lài)性作用，FDA也基于該臨床結果加速批準Aduhelm上市。
但Aduhelm的上市并未給渤健帶來(lái)預想的收益，反而成為渤健的“拖油瓶”。 Aduhelm自上市起就一直爭議不斷。鑒于對Aduhelm生產(chǎn)過(guò)程、療效和年度成本的諸多質(zhì)疑和憂(yōu)慮，更有三名教授從FDA咨詢(xún)委員會(huì )離職。隨后由于A(yíng)duhelm藥效不明，美國醫生停止開(kāi)出Aduhelm處方，再加上醫保覆蓋限制，最終渤健不得已幾乎完全放棄了Aduhelm的營(yíng)銷(xiāo)計劃。
而同為靶向β-淀粉樣蛋白的Lecanemab，為何能帶來(lái)更好的效果呢？這是因為L(cháng)ecanemab與Aduhelm的作用表位完全不同。在渤健放棄Aduhelm后，Lecanemab成為重要替補。
Lecanemab能否讓渤健逆風(fēng)翻盤(pán)？
以上結果似乎預示了Lecanemab療效顯著(zhù)，那么什么是“有臨床意義的”改善呢？加拿大皇家銀行資本市場(chǎng)分析師在9月27日給客戶(hù)的報告中提到，他們采訪(fǎng)的專(zhuān)家認為，0.3-0.5左右的效益并沒(méi)有太大的臨床意義。
而在Lecanemab的III期研究中，Lecanemab治療組患者CDR-SB評分下降了0.45分。因此，這一0.45個(gè)點(diǎn)的改善仍然容易受到爭論。其次，Lecanemab的副作用并不低，其安全性問(wèn)題也需要關(guān)注。
因此，臨床試驗的成功不等于商業(yè)化成功，Lecanemab上市后將如何表現，還有待時(shí)間給出答案。
由于發(fā)病機制復雜，阿爾茨海默病新藥研發(fā)堪稱(chēng)是公認的世界難題。自1906年發(fā)現至今，AD難關(guān)仍未被攻克。據美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì )數據顯示，目前全球累計在阿爾茨海默病上的研發(fā)投入超 6000億美元，失敗的臨床藥物達300余種，失敗率高達99.6%，阿爾茨海默病堪稱(chēng)新藥研發(fā)的黑洞。
然而藥企并未因此停下探索的腳步。除渤健外，禮來(lái)和羅氏也加入了布局。其中禮來(lái)的donanemab已經(jīng)在II期臨床試驗中達到主要終點(diǎn)，將早期阿爾茨海默癥患者的臨床進(jìn)展速度延緩32%。
羅氏旗下基因泰克的gantenerumab處在III期臨床試驗階段，該試驗的主要終點(diǎn)是認知能力，而非僅僅減少β淀粉樣蛋白水平，有望在下半年獲得臨床數據。
根據2020年《柳葉刀·公共衛生》的數據，我國60歲及以上人群中的AD患者就高達983萬(wàn)人，2035年中國進(jìn)入重度老齡化，患者人數更攀高峰。預計2050年，全球AD患者數將從當前的5000萬(wàn)增長(cháng)至1.5億。
醫療負擔沉重，因此AD領(lǐng)域的藥物研發(fā)迫在眉睫。對于渤健來(lái)說(shuō)，在經(jīng)歷了第一款藥物Aduhelm的“慘敗”之后，渤健和衛材再接再厲開(kāi)發(fā)第二款藥物L(fēng)ecanemab，勇氣可嘉，期待更多新藥出現。
主要參考資料：
1、https://www.eisai.com/news/2022/news202271.html；
2、https://www.fcneurology.net/services/research-centers/ban2401-study/；
3、Editor’s Corner: Eisai and Biogen need to meet CMS halfway after lecanemab's Alzheimer's clinical trial win；fiercepharma；
4、Could Patient Stratification Help Lilly Finally Unlock An Alzheimer’s Breakthrough?
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