近日，紅細胞療法（Red-Cell Therapeutics，RCT）先鋒企業(yè)Rubius Therapeutics宣布中止兩款主要的紅細胞藥物RTX-240和RTX-224在實(shí)體腫瘤中的開(kāi)發(fā)，并將裁員75% （波及人員多數與兩款產(chǎn)品的研發(fā)有關(guān)） ，同時(shí)公司計劃重組資源。
這是Rubius公司將重點(diǎn)轉向癌癥藥物后的又一挫折。2020年，該公司取消了針對罕見(jiàn)代謝疾病的項目，后續將重點(diǎn)放在了癌癥藥物研發(fā)上。如今，Rubius不得不再次改變研發(fā)策略。
紅細胞藥物遞送系統
紅細胞是人類(lèi)血液中數量最多的一種血細胞，數量占機體細胞的25%，其主要功能是運輸氧氣和二氧化碳。
哺乳動(dòng)物的成熟紅細胞是無(wú)核的，無(wú)法進(jìn)行自我復制。而且紅細胞的壽命一般為100~120天，具有循環(huán)半衰期長(cháng)、生物相容性高、消除機制安全等特點(diǎn)。因此是理想的藥物遞送載體。而且，將紅細胞作為藥物載體系統，能夠極大地增強藥物動(dòng)力學(xué)，改善藥效，并利用負載藥物調節機體的免疫反應等。紅細胞作為載體遞送藥物已經(jīng)有近半個(gè)世紀的研究歷史。目前基于紅細胞的藥物遞送系統也從包封、表面吸附等傳統手段發(fā)展到了利用酶工程共價(jià)修飾、基因工程改造等全新一代的技術(shù)。
RCT先驅Rubius，出師不利
Rubius是全球首家紅細胞療法公司，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)工程化紅細胞療法。作為RCT的首 創(chuàng )者，2014年，Rubius首次提出"紅細胞療法"的概念。Rubius通過(guò)RCT技術(shù)將人體的造血干細胞改造成特殊的載藥紅細胞。經(jīng)過(guò)體外培養之后，再像"輸血"一樣讓紅細胞回到患者體內，以此來(lái)治療癌癥、自身免疫性疾病、代謝疾病和其他嚴重疾病。
2017年，Rubius被FierceBiotech評為全球生物技術(shù)初創(chuàng )公司 "Fierce 15"之一。Rubius擁有獨創(chuàng )的RED PLATFORM平臺，可以根據患者的疾病類(lèi)型，在體外將供體的造血干細胞通過(guò)病毒載體轉染等技術(shù)對細胞進(jìn)行基因改造，使其能夠表達針對該疾病的"藥物蛋白"。之后，通過(guò)對細胞進(jìn)行增殖和定向分化，使其分化為無(wú)核紅細胞，最終形成細胞治療產(chǎn)品。
基于RED PLATFORM平臺，Rubius研發(fā)了RTX-224和RTX-240。其中RTX-224通過(guò)基因工程改造，讓紅細胞表達4-1BBL和IL-12，通過(guò)激活 4-1BB 和 IL-12 信號通路，刺激 CD4+T 細胞、CD8+T 細胞，NK 細胞和抗原呈遞細胞（APC），以產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應。
RTX-240通過(guò)基因工程改造，讓紅細胞表達4-1BBL和IL-15，通過(guò)激活4-1BB 和IL-15信號通路，刺激CD8+T細胞和NK細胞，以產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應。
RTX-224和RTX-240曾被寄予厚望，不過(guò)臨床試驗顯示，兩款藥物療效均不理想。RTX-240在最新的臨床試驗報告中顯示，在實(shí)體瘤的I期臨床試驗中，27例可用于有效性統計的患者中僅3例PR（部分緩解）。
因此經(jīng)Rubius 公司評估后認為，這兩款療法不具備繼續投入的前景，終止兩款藥物的研發(fā)。
Rubius布局新方向--紅細胞偶聯(lián)平臺
Rubius下一步將重點(diǎn)發(fā)展新一代紅細胞偶聯(lián)平臺。這種細胞偶聯(lián)方法結合紅細胞療法，有望延長(cháng)循環(huán)時(shí)間，增強藥效學(xué)作用，可以施用更高劑量的細胞，從而帶來(lái)更好的治療效果。另外，新技術(shù)療法還能在細胞上結合不同的有效載荷、免疫調節劑、小分子和蛋白質(zhì)以增強效力。
除Rubius外，目前全球布局紅細胞療法的公司還有：EryDel、EryTech、Anokion、Orphan Technologies等，國內有西湖生物等。
EryDel：EryDel是一家利用人體成熟紅細胞遞送藥物的醫藥研發(fā)公司，致力于為罕見(jiàn)病患者提供創(chuàng )新的治療方法。其主要平臺技術(shù)為成熟紅細胞低滲負載技術(shù)，具體為將治療分子封裝在患者的紅細胞中，然后立即注入患者體內，這樣在延長(cháng)半衰期的同時(shí)，也降低了免疫原性。
EryDel的主要產(chǎn)品為Dex 21-P藥物，其將地塞米松磷酸鈉負載到自體紅細胞中治療共濟失調毛細血管擴張癥。體內研究顯示，負載地塞米松磷酸鈉的紅細胞隨機注入健康的受試者，藥物在1小時(shí)達到峰值，可以檢測到地塞米松持續釋放，紅細胞在體內24小時(shí)的平均回收率約為75%，負載藥物的紅細胞平均壽命約為86天，未見(jiàn)嚴重不良反應。
EryTech：Erytech是一家致力于開(kāi)發(fā)治療癌癥和罕見(jiàn)病創(chuàng )新療法的公司。其通過(guò)自有ERYCAPS平臺來(lái)開(kāi)發(fā)紅細胞候選產(chǎn)品。ERYCAPS是一種創(chuàng )新、多用途的方法，其將從具有特定血型的獻血者身上提取的輸血級紅細胞，置于一種低滲溶液中，進(jìn)而紅細胞膜上的氣孔打開(kāi)，治療性分子得以進(jìn)入紅細胞。目前公司產(chǎn)品管線(xiàn)主要集中于治療急性髓系白血病、急性淋巴細胞白血病、胰 腺癌等。
Anokion：Anokion是一家專(zhuān)注于自身免疫疾病的創(chuàng )新生物公司。其獨有的技術(shù)能夠將特定抗原連接在紅細胞上，紅細胞經(jīng)歷正常死亡之后產(chǎn)生大量的細胞碎片，自身的免疫系統能通過(guò)正常的耐受機制，來(lái)避免這些細胞碎片激活不必要的免疫反應，最終接受這一抗原，進(jìn)而達到治療自免疾病的目的。目前其產(chǎn)品主要聚焦在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域。
Orphan Technologies：Orphan是一家致力于開(kāi)發(fā)高半胱氨酸尿癥和相關(guān)疾病治療藥物的公司。高半胱氨酸尿癥是一種遺傳性疾病，其特征是具有心血管、骨骼、神經(jīng)和眼科并發(fā)癥等。Orphan的主要藥物OT-58是一種酶替代療法，其經(jīng)過(guò)紅細胞改良，被優(yōu)化用來(lái)降低血漿和組織中的同型半胱氨酸水平。
西湖生物：西湖生物成立于2019年，公司建立了紅細胞工程化改造平臺REDx，主要生產(chǎn)人體外周血干細胞來(lái)源或成體紅細胞來(lái)源的具有治療功能的工程化紅細胞。公司目前擁有多項產(chǎn)品管線(xiàn)，癌癥管線(xiàn)包括肺癌、宮頸癌、腦癌等；免疫與代謝類(lèi)疾病管線(xiàn)包括痛風(fēng)、敗血癥等；傳染病管線(xiàn)包括新型冠狀病毒等。
目前，與其他形式的細胞療法一樣，基于紅細胞療法的商業(yè)化仍面臨一些重大挑戰，如擴大生產(chǎn)和長(cháng)期儲存等。不過(guò)，紅細胞遞送領(lǐng)域臨床應用潛力巨大，值得期待。
主要參考資料：
1、 https://www.rubiustx.com/;
2、 https://www.biopharmadive.com/news/vesalius-layoffs-job-flagship-startup/632182/；
3、 https://www.prnewswire.com/news-releases/flagship-pioneering-unveils-vesalius-therapeutics-to-revolutionize-the-treatment-of-the-diseases-that-drive-ninety-percent-of-human-illness-301493401.html.
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