在今年年初，筆者撰寫(xiě)了虎年談之一、之二、之三和之四等系列文章。如果感興趣，各位讀者可以自行搜索閱讀。近期國家藥監局又推出針對原料藥再注冊的新文件，因此有必要把這幾年關(guān)于原輔包關(guān)聯(lián)審評的政策和要求梳理一遍，也算年終一件大事。

       為了提高可閱讀性，本文以問(wèn)答形式，把讀者和行業(yè)同仁關(guān)心的涉及原輔包關(guān)聯(lián)審評的政策要點(diǎn)，逐一解析如下：

       問(wèn)題1-過(guò)去用在藥品處方中的輔料，如果屬于食品級輔料，供應商也沒(méi)有登記這個(gè)輔料品種，以后如何辦？

       答復：

       根據2016年8月10日發(fā)布的《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》（2016年第134號）：

       五、已批準的藥包材、藥用輔料，其批準證明文件在效期內繼續有效。有效期屆滿(mǎn)后，可繼續在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產(chǎn)申請時(shí)，應按本公告要求報送相關(guān)資料。

       在已上市藥品中歷史沿用的其他符合藥用要求的藥用輔料，可繼續在原藥品中沿用。但用于其他藥品的藥物臨床試驗申請或生產(chǎn)申請時(shí)，應按本公告要求報送相關(guān)資料。

       如果在以后檢查和再注冊中，省局提出其他要求，都屬于不符合這個(gè)政策的不合理要求。

       問(wèn)題2-對于輔料供應商，審計時(shí)采用什么規范或者標準？

       答復：

       根據2019年7月16日發(fā)布的《國家藥監局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監管工作有關(guān)事宜的公告》 （2019年 第56號），審計標準如下：

       （二十一）。。。

       藥用輔料生產(chǎn)現場(chǎng)檢查參照《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》（國藥監安〔2006〕120號）開(kāi)展檢查。

       問(wèn)題3-對于包材供應商，審計時(shí)采用什么規范或者標準？

       答復：

       這個(gè)問(wèn)題比較復雜。

       ◆根據2019年7月16日發(fā)布的《國家藥監局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監管工作有關(guān)事宜的公告》 （2019年 第56號），審計標準如下：藥包材生產(chǎn)現場(chǎng)檢查參照《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（原國家食品藥品監督管理局局令第13號）中所附《藥包材生產(chǎn)現場(chǎng)考核通則》 開(kāi)展檢查。

       ◆其實(shí)，如果仔細梳理中國藥品包材政策發(fā)展歷史，會(huì )發(fā)現上述規定是錯誤的。因為在國家局發(fā)布2016年134號文之前，藥品包材的注冊權限不在CDE，而在中檢院的包材室。中檢院包材室在負責藥品包材注冊監管這段時(shí)間，發(fā)布了系列包材政策。其中，影響較大的是2014年發(fā)布的《藥包材生產(chǎn)申請資料審評技術(shù)指導原則》。

       因此說(shuō)，國家局發(fā)布《國家藥監局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監管工作有關(guān)事宜的公告》 （2019年 第56號）中對于包材監管要求是錯誤的，屬于忘記了自己走過(guò)的道路。

       ◆2021年4月2日，市場(chǎng)監管總局發(fā)布，把《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（原國家食品藥品監督管理局局令第13號）作廢了；因此說(shuō)，國家局在2019年56號文中的規定更顯尷尬。

       ◆2022年6月2日，發(fā)布《國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》；如果這份最新的藥包材GMP可以定稿，這個(gè)尷尬問(wèn)題也算解決了。

       問(wèn)題4-對于原料藥供應商的審計標準，可以采用什么規范或者標準？

       答復：

       鑒于原料藥在中國大陸地區還是按照藥品來(lái)管理，因此應該執行2010版GMP的附錄2-原料藥。自然，如果針對無(wú)菌原料藥供應商，審計標準還需要增加2010版GMP附錄1-無(wú)菌藥品。

       問(wèn)題5-原料藥登記資料采用什么格式？

       答復：

       依據2020年6月30日發(fā)布的《國家藥監局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類(lèi)及申報資料要求的通告》 （2020年第44號）：

       （一）申請人提出藥物臨床試驗、藥品上市注冊及化學(xué)原料藥申請，應按照國家藥品監管部門(mén)公布的相關(guān)技術(shù)指導原則的有關(guān)要求開(kāi)展研究，并按照現行版《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)CTD）格式編號及項目順序整理并提交申報資料。

       問(wèn)題6-如果化學(xué)原料藥發(fā)生技術(shù)變更，應該依據什么指導原則？

       答復：

       鑒于原料藥在中國大陸地區還是按照藥品來(lái)管理，因此應該執行2021年2月10日cde發(fā)布《國家藥監局藥審中心關(guān)于發(fā)布《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導原則（試行）》的通告》 （2021年第15號） 。這份文件包含化學(xué)合成原料藥的變更研究技術(shù)要求。

       問(wèn)題7-如果需要遞交原料藥變更資料，受理審查指南需要依據那個(gè)文件？

       答復：

       根據官方要求，2021年2月10日，CDE發(fā)布《國家藥監局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品變更受理審查指南（試行）》的通告》 （2021年第17號）?；瘜W(xué)原料藥遞交變更文件需要依據上述文件。

       問(wèn)題8-如果遞交原料藥首次登記資料，需要依據什么文件來(lái)審查？

       答復：

       2022年2月9日，發(fā)布《關(guān)于再次公開(kāi)征求《化學(xué)原料藥受理審查指南（試行）（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知》。筆者必須無(wú)奈的告訴各位藥界同仁，雖然這份文件是草案，但是應該執行這份文件。同時(shí)提醒：這份文件后面附有《化學(xué)原料藥登記資料格式體例與整理規范》，因此原料藥企業(yè)整理資料應該依據這份整理規范。

       問(wèn)題9-如果原料藥企業(yè)在登記審評期間，又提出技術(shù)變更，如何管理？

       答復：

       2022年11月11日，發(fā)布《藥品注冊申請審評期間變更工作程序（試行）》。其中：（四）原料藥在審評期間的變更參照制劑變更的相關(guān)要求管理。

       因此，原料藥企業(yè)在登記審評期間發(fā)生的變更，可以參考這份文件來(lái)管理。

       問(wèn)題10-原料藥登記資料采用紙質(zhì)資料，還是光盤(pán)形式？

       答復：

       2020年8月20日，發(fā)布《關(guān)于啟用化學(xué)原料藥電子行政許可文書(shū)的通知》。提到：目前，化學(xué)原料藥登記資料以電子光盤(pán)形式提交，為推行電子政務(wù)現啟用電子行政許可文書(shū)?；瘜W(xué)原料藥登記系統已完成升級改造，申請人可通過(guò)中心網(wǎng)站申請人之窗自行打印受理相關(guān)文書(shū)。

       問(wèn)題11-原料藥批準通知書(shū)到期后，是否需要再注冊？

       答復：

       2022年11月4日NMPA發(fā)布《國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于化學(xué)原料藥再注冊管理等有關(guān)事項的公告（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》，其中提到：（五）境內生產(chǎn)化學(xué)原料藥由屬地省級藥品監管部門(mén)開(kāi)展再注冊，境外生產(chǎn)化學(xué)原料藥由藥審中心開(kāi)展再注冊。

       問(wèn)題12-原料藥登記企業(yè)是否可以是研究單位？

       答復：

       2022年11月4日NMPA發(fā)布《國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《關(guān)于化學(xué)原料藥再注冊管理等有關(guān)事項的公告（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》，其中提到：境內化學(xué)原料藥登記人應為化學(xué)原料藥實(shí)際生產(chǎn)企業(yè)。

       問(wèn)題13-如果采購一家供應商提供的原料藥，發(fā)現供應商提供的原料藥標準和中國藥典針對該品種的標準不一致，如何處理？

       答復：

       依據科學(xué)精 神，MAH應該采用供應商提供的原料藥標準，并確?？刂扑讲坏陀谥袊幍洮F行版通用技術(shù)要求。因此說(shuō)，即使新的供應商登記狀態(tài)是A，這個(gè)變更也未必是中等變更。

       說(shuō)明：本文章不構成任何價(jià)值判斷和投資建議。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。