藥物警戒體系建設中的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一就是信號檢測和信號分析評價(jià)，信號檢測需要臨床醫學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)、統計學(xué)等相關(guān)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域的知識，最終的目的是分辨出在臨床特點(diǎn)、嚴重程度和頻率等方面新的藥品安全性問(wèn)題。GVP第五章安全風(fēng)險識別與評估對信號檢測和風(fēng)險評估提出了要求，對定期安全性更新報告（PSUR）及其升級版定期獲益-風(fēng)險評估報告（PBRER）的技術(shù)要求進(jìn)行了規范，并規范了上市后安全性研究的范疇、發(fā)起情形、受試者保護等要求，但風(fēng)險識別與評估如何搭建才能符合中國法規要求的藥物警戒體系的要求？對于企業(yè)PV相關(guān)人員和監管機構PV監管人員來(lái)說(shuō)也同樣存在一些疑惑，筆者結合GVP及各省局檢查指南等法律法規，梳理了藥物警戒檢查中風(fēng)險識別與評估搭建實(shí)施要點(diǎn)，供制藥同仁參考，如有遺漏，歡迎留言指正。

       一、藥物警戒體系-風(fēng)險識別與評估概述

       藥物警戒貫穿藥品全生命周期，一個(gè)完善的企業(yè)藥物警戒體系主要包括5個(gè)方面，分別是機構人員與資源、質(zhì)量管理與文件記錄、監測與報告、風(fēng)險識別與評估、風(fēng)險控制，風(fēng)險識別與評估一般包括以下幾方面內容：

       (1) 信號檢測和信號分析評價(jià)

       (2) 風(fēng)險評估

       (3) 上市后安全性研究

       (4) 定期安全性更新報告/定期獲益-風(fēng)險評估報告

       二、藥物警戒相關(guān)風(fēng)險識別與評估如何搭建？

       1．信號檢測和信號分析評價(jià)

       信息收集途徑檢查要點(diǎn)梳理如下：

       a. 信息收集途徑

        (1)覆蓋范圍

       持有人應當制定納入信號檢測品種的覆蓋范圍，對各種途徑收集的疑似藥品不良反應信息開(kāi)展信號檢測，及時(shí)發(fā)現新的藥品安全風(fēng)險。

       安全性信號可能來(lái)自于各種途徑，如來(lái)自個(gè)例藥品不良反應報告、文獻、定期安全性更新報告（PSUR/PBRER）、藥品監管部門(mén)的要求、聚集性信號等。

       (2)檢測方法

       如何選擇信號檢測的方法？MAH根據GVP第56條款即：持有人應當根據自身情況及產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適當、科學(xué)、有效的信號檢測方法。如果持有人藥品安全數據庫中病例報告的數量有限，或者只有一類(lèi)或很少幾類(lèi)產(chǎn)品，計算機輔助信號檢測會(huì )產(chǎn)生較大偏差，此時(shí)人工信號檢測更有意義。

       1）人工信號檢測：是發(fā)現安全性信號的主要方法。方法包括個(gè)例藥品不良反應報告審閱、病例系列評價(jià)、病例報告匯總分析、文獻審閱等。

       2）計算機輔助信號檢測：主要指用于識別大型自發(fā)報告數據庫中發(fā)生頻率過(guò)高的藥品-事件組合的計算或統計方法。目前國內外常用的信號檢測方法是比例失衡法，如ROR、PRR、BCPNN、MGPS等。

       通過(guò)計算機輔助信號檢測發(fā)現的藥品-事件組合，并不代表藥品和不良事件之間具有關(guān)聯(lián)性，仍然需要經(jīng)過(guò)人工審閱分析，來(lái)判斷不良事件和藥品的關(guān)聯(lián)性，也就是說(shuō)信號檢測沒(méi)有黃金標準，需根據不同藥品的情況具體分析而定。因此，計算機檢測只是作為輔助工具，信號檢測還需要有經(jīng)驗的藥物警戒人員進(jìn)行人工分析。

        (3)檢測頻率

       持有人應制定計劃，定期審閱各種來(lái)源的安全性數據。根據藥品上市時(shí)間、藥品特點(diǎn)、風(fēng)險特征等相關(guān)因素合理確定信號檢測頻率。結合普遍的實(shí)踐情況，對于上市后藥品信號檢測頻率可以每月、季度、半年或每年一次。對于新上市的創(chuàng )新藥、改良型新藥、省級及以上藥品監督管理部門(mén)或藥品不良反應監測機構要求關(guān)注的其他品種等，應當增加信號檢測頻率。

       b. 信號驗證

       對檢測到的異常安全性數據進(jìn)行初步分析，以驗證是否有證據證實(shí)新的潛在關(guān)聯(lián)性或已知關(guān)聯(lián)性的新特性，以便進(jìn)一步分析。

        (1)已驗證信號

       現有數據提示存在新的潛在關(guān)聯(lián)性或已知安全性發(fā)生變化。已驗證信號隨后需要進(jìn)行信號評價(jià)過(guò)程，形成完整的信號評價(jià)文件。

        (2)未通過(guò)驗證信號

       現有數據不包含充分證據，未提示存在新的潛在關(guān)聯(lián)性或已知安全性發(fā)生變化。未驗證信號只需要記錄未通過(guò)驗證的原因，不需要書(shū)寫(xiě)信號評價(jià)文件。

        (3)無(wú)法驗證的潛在安全性信號

       無(wú)法驗證的潛在安全性信號均視作無(wú)效（“無(wú)信號”）。

       c. 信號重要性及優(yōu)先級的判定

       信息收集途徑檢查要點(diǎn)梳理如下：

        (1)重點(diǎn)關(guān)注的信號

       1）藥品說(shuō)明書(shū)中未提及的藥品不良反應，特別是嚴重的藥品不良反應；

       2）藥品說(shuō)明書(shū)中已提及的藥品不良反應，但發(fā)生頻率、嚴重程度等明顯增加的；

       3）疑似新的藥品與藥品、藥品與器械、藥品與食品間相互作用導致的藥品不良反應；

       4）疑似新的特殊人群用藥或已知特殊人群用藥的變化；

       5）疑似不良反應呈現聚集性特點(diǎn)，不能排除與藥品質(zhì)量存在相關(guān)性的。

       此外，以下情形也需要關(guān)注，如超說(shuō)明書(shū)用藥、風(fēng)險控制措施未達到預期效果的問(wèn)題等。

        (2)信號優(yōu)先級的判定

       持有人應對于其中可能會(huì )影響產(chǎn)品的獲益-風(fēng)險平衡，或對公眾健康產(chǎn)生影響的信號予以?xún)?yōu)先評價(jià)。持有人可以根據信號的優(yōu)先級，制定不同的時(shí)間表，完成信號評價(jià)。優(yōu)先級的分類(lèi)和具體時(shí)間要求，可以根據持有人的具體情況自行制定。優(yōu)先級的判定和信號驗證沒(méi)有清晰的界限，通?？梢砸黄鹜瓿?。確定優(yōu)先次序可考慮的內容：

       1）藥品不良反應的嚴重性、嚴重程度、轉歸、可逆性及可預防性；

       2）患者暴露情況及藥品不良反應的預期發(fā)生頻率；

       3）高風(fēng)險人群及不同用藥模式人群中的患者暴露情況；

       4）中斷治療對患者的影響，以及其他治療方案的可及性；

       5）預期可能采取的風(fēng)險控制措施；

       6）適用于其他同類(lèi)藥品的信號。

       另外，公眾關(guān)注度較高的信號，也要考慮優(yōu)先進(jìn)行評估。

       d. 信號評價(jià)

       作為信號管理過(guò)程的核心，信號評價(jià)是進(jìn)一步評價(jià)已驗證信號的過(guò)程，以確定是否存在與活性物質(zhì)或藥品相關(guān)的新風(fēng)險，或已知風(fēng)險的性質(zhì)是否發(fā)生變化。

        (1)基本內容

       持有人應當盡可能全面地綜合匯總所有來(lái)源信息，對檢測出的信號開(kāi)展評價(jià)，綜合判斷信號是否已構成新的藥品安全風(fēng)險。必要時(shí)，持有人可通過(guò)開(kāi)展藥品上市后安全性研究等方式獲取更多信息。信號評價(jià)的匯總信息應盡可能完整，相關(guān)信息包括：個(gè)例藥品不良反應報告（包括藥品不良反應監測機構反饋的報告）、臨床研究數據、文獻報道、有關(guān)藥品不良反應或疾病的流行病學(xué)信息、非臨床研究信息、醫藥數據庫信息、藥品監督管理部門(mén)或藥品不良反應監測機構發(fā)布的相關(guān)信息等。

       針對以上收集并分析的數據，持有人還應匯總討論有意義的發(fā)現。應注意，具體分析方法因信號不同而不同，因數據集的特點(diǎn)不同而不同。

        (2)評價(jià)結論

       信號經(jīng)過(guò)評價(jià)，大致得出以下結論：信號被否定、信號不確定和信號被肯定。

       1）信號被否定：不良事件和藥品間的關(guān)聯(lián)性不能建立，無(wú)需采取風(fēng)險控制措施；

       2）信號不確定：目前的數據既不能肯定也不能完全排除關(guān)聯(lián)性，需要對該信號繼續檢測。持有人可以設置不同期限，定期對該信號進(jìn)行檢測、分析；

       3）信號被肯定：經(jīng)信號評估后確認與藥品有關(guān)聯(lián)的信號，應確定風(fēng)險等級，并提出適當的風(fēng)險控制措施。

        (3)評價(jià)記錄或報告

       無(wú)論信號評價(jià)結論如何，持有人應當將信號評價(jià)過(guò)程記錄在文件中并進(jìn)行存檔，并按要求決定是否需要向藥品監管部門(mén)緊急報告，不需要緊急報告的信號評價(jià)，則在定期安全性更新報告進(jìn)行匯總說(shuō)明。

       2．風(fēng)險評估

       風(fēng)險評估檢查要點(diǎn)梳理如下：

       2.1.評估流程

       持有人應當及時(shí)對新的藥品安全風(fēng)險開(kāi)展評估，分析影響因素，描述風(fēng)險特征，判定風(fēng)險類(lèi)型，評估是否需要采取風(fēng)險控制措施等。評估應當綜合考慮藥品的獲益-風(fēng)險平衡。對于可能會(huì )影響產(chǎn)品的獲益-風(fēng)險平衡，或對公眾健康產(chǎn)生不利影響的風(fēng)險，持有人應當作為重要風(fēng)險予以?xún)?yōu)先評估，同時(shí)還應當對可能構成風(fēng)險的重要缺失信息進(jìn)行評估。風(fēng)險評估應當有記錄或報告，其內容一般包括風(fēng)險概述、原因、過(guò)程、結果、風(fēng)險管理建議等。

       2.2.風(fēng)險評估關(guān)鍵過(guò)程

       （1）分析影響因素：分析可能引起藥品安全風(fēng)險、增加風(fēng)險發(fā)生頻率或嚴重程度的原因或影響因素，如患者的生理特征、基礎疾病、并用藥品，或藥物的溶媒、儲存條件、使用方法等。中藥、民族藥持有人應當根據中醫藥、民族醫藥相關(guān)理論，分析處方特點(diǎn)（如炮制方式、配伍等）、臨床使用（如功能主治、劑量、療程、禁忌等）、患者機體等影響因素。

       （2）描述風(fēng)險特征：對藥品風(fēng)險特征的描述可包括風(fēng)險發(fā)生機制、頻率、嚴重程度、可預防性、可控性、對患者或公眾健康的影響范圍，以及風(fēng)險證據的強度和局限性等。

       （3）判定風(fēng)險類(lèi)型結果：風(fēng)險類(lèi)型分為已識別風(fēng)險和潛在風(fēng)險。已識別風(fēng)險：有充分的證據表明與關(guān)注藥品有關(guān)的風(fēng)險。潛在風(fēng)險：有依據懷疑與關(guān)注藥品有關(guān)，但這種相關(guān)性尚未得到證實(shí)的風(fēng)險。對于可能會(huì )影響產(chǎn)品的獲益-風(fēng)險平衡，或對公眾健康產(chǎn)生不利影響的風(fēng)險，應當作為重要風(fēng)險予以?xún)?yōu)先評估。持有人還應當對可能構成風(fēng)險的重要缺失信息進(jìn)行評估。

       （4）風(fēng)險管理建議：持有人應當根據風(fēng)險評估結果，對已識別風(fēng)險、潛在風(fēng)險等采取適當的風(fēng)險管理措施，并記錄于風(fēng)險評估記錄或者報告中。

       2.3.風(fēng)險報告

       持有人應當按要求對風(fēng)險識別和評估過(guò)程中發(fā)現的風(fēng)險進(jìn)行報告。當持有人認為風(fēng)險可能?chē)乐匚：颊呱踩蚬娊】档?，應當立即采取暫停生產(chǎn)、銷(xiāo)售及召回產(chǎn)品等風(fēng)險控制措施，并向所在地省級藥品監督管理部門(mén)報告。

       3．上市后安全性研究

       上市后安全性研究檢查要點(diǎn)梳理如下：

       藥品上市后開(kāi)展的以識別、定性或定量描述藥品安全風(fēng)險，研究藥品安全性特征，以及評估風(fēng)險控制措施實(shí)施效果為目的的研究均屬于藥品上市后安全性研究的研究范疇。藥品上市后安全性研究一般是非干預性研究，也可以是干預性研究，一般不涉及非臨床研究。干預性研究可參照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》的要求開(kāi)展。

       3.1.研究目的

       持有人應當根據藥品風(fēng)險情況主動(dòng)開(kāi)展藥品上市后安全性研究，或按照省級及以上藥品監督管理部門(mén)的要求開(kāi)展。藥品上市后安全性研究及其活動(dòng)不得以產(chǎn)品推廣為目的。

       3.2.研究方案和報告

       持有人開(kāi)展藥品上市后安全性研究應當制定書(shū)面的研究方案。研究方案應當由具有適當學(xué)科背景和實(shí)踐經(jīng)驗的人員制定，并經(jīng)藥物警戒負責人審核或批準。

       研究方案中應當規定研究開(kāi)展期間疑似藥品不良反應信息的收集、評估和報告程序，并在研究報告中進(jìn)行總結。持有人應當監測研究期間的安全性信息，發(fā)現任何可能影響藥品獲益-風(fēng)險平衡的新信息，應當及時(shí)開(kāi)展評估。

       4．定期安全性更新報告/定期獲益-風(fēng)險評估報告

       定期安全性更新報告/定期獲益-風(fēng)險評估報告檢查要點(diǎn)梳理如下：

       4.1.撰寫(xiě)格式和內容

       定期安全性更新報告（PSUR）需根據《藥品定期安全性更新報告撰寫(xiě)規范》進(jìn)行撰寫(xiě)，該規范規定了定期安全性更新報告需要包括的11部分具體內容。持有人也可以提交定期獲益-風(fēng)險評估報告（PBRER）代替定期安全性更新報告，其撰寫(xiě)格式和遞交要求應符合國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )相關(guān)指導原則，其他要求同定期安全性更新報告。

       4.2.信息列表

       持有人應當按照定期安全性更新報告相關(guān)要求定期對持有人所有產(chǎn)品進(jìn)行梳理，制定年度遞交計劃，明確相關(guān)產(chǎn)品的定期安全性更新報告的匯總時(shí)間、數據截止日期等。例如：建立本企業(yè)產(chǎn)品的信息列表，列表內容可包括通用名稱(chēng)、批準時(shí)間、提交頻率、國產(chǎn)或進(jìn)口、規格、成分、上一次提交時(shí)間、下一次數據截止點(diǎn)等。

       4.3.提交頻率及時(shí)限

       創(chuàng )新藥和改良型新藥應當自取得批準證明文件之日起每滿(mǎn)1年提交一次定期安全性更新報告，直至首次再注冊，之后每5年報告一次。其他類(lèi)別的藥品，一般應當自取得批準證明文件之日起每5年報告一次。藥品監督管理部門(mén)或藥品不良反應監測機構另有要求的，應當按照要求提交。

       4.4.數據覆蓋期

       定期安全性更新報告的數據匯總時(shí)間以首次取得藥品批準證明文件的日期為起點(diǎn)計，也可以該藥物全球首 個(gè)獲得上市批準日期（即國際誕生日）為起點(diǎn)計。定期安全性更新報告數據覆蓋期應當保持完整性和連續性。

       4.5.報告的品種

       除藥品監督管理部門(mén)另有要求外，以下藥品或按藥品管理的產(chǎn)品不需要提交定期安全性更新報告：原料藥、體外診斷試劑、中藥材、中藥飲片。同一活性成分的藥物（中藥按同一處方組成的藥物），只需要遞交一份PSUR。

       4.6.撰寫(xiě)流程

       定期安全性更新報告的撰寫(xiě)需要多部門(mén)人員的共同參與，建議可包括藥物警戒部門(mén)、醫學(xué)部門(mén)、市場(chǎng)/銷(xiāo)售部門(mén)、注冊部門(mén)，如果有臨床前或臨床研究正在開(kāi)展，還可包括臨床前部門(mén)及臨床運營(yíng)部門(mén)。

       持有人應在上報定期安全性更新報告前進(jìn)行質(zhì)量審核，并保存好審核記錄和依據。定期安全性更新報告應當由藥物警戒負責人批準同意后，通過(guò)國家藥品不良反應監測系統提交。

       對報告提交后的監管部門(mén)審核意見(jiàn)，持有人應當及時(shí)處理并予以回應。其中針對特定安全性問(wèn)題的分析評估要求，除按藥品監督管理部門(mén)或藥品不良反應監測機構要求單獨提交外，還應當在下一次的定期安全性更新報告中進(jìn)行分析評價(jià)。

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       作者簡(jiǎn)介：滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)。