日前，渤健與lonis聯(lián)合開(kāi)發(fā)的反義寡核苷酸（ASO）療法Qalsody（tofersen）獲FDA加速批準上市，用于治療具有超氧化物歧化酶1突變的肌萎縮側索硬化（SOD1-ALS），成為首 款針對遺傳性ALS的基因靶向療法，也是首 款基于生物標志物加速批準的ALS療法。
所謂ASO，即是經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的RNA短鏈，其堿基序列與特定的靶標RNA序列互補，進(jìn)入細胞后按照堿基互補配對原則與靶標序列結合形成雙鏈結構，從而阻礙靶標RNA的翻譯過(guò)程，最終阻止致病蛋白的產(chǎn)生。
Tofersen作為一種反義寡核苷酸藥物，可以與編碼SOD1的mRNA結合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，進(jìn)而減少突變的SOD1蛋白生成。通過(guò)減少有毒SOD1蛋白質(zhì)的數量，Tofersen可以保護運動(dòng)神經(jīng)元完整性。
本次獲批上市主要是基于健康志愿者中的I期臨床試驗、I/II期多劑量爬坡臨床試驗、III期臨床試驗VALOR以及開(kāi)放標簽擴展 (OLE)的研究結果。
在之前披露的III期VALOR臨床試驗中，與安慰劑相比，Tofersen雖然在主要終點(diǎn)ALSFRS-R評分上并未產(chǎn)生顯著(zhù)性差別，但是Tofersen在28周內降低了腦脊液中的SOD1濃度和血漿中的NfL濃度。NfL是一種神經(jīng)絲輕鏈蛋白，當神經(jīng)細胞受損時(shí)，這種神經(jīng)絲輕鏈蛋白在大腦和脊柱周?chē)难汉鸵后w中的含量會(huì )升高。
因此，渤健利用NfL替代終點(diǎn)來(lái)尋求FDA加速批準。今年3月份，FDA組織召開(kāi)了咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議，討論受試者血漿 NfL濃度的降低，是否能夠合理預測SOD1-ALS患者在使用Tofersen后的臨床獲益。最終，專(zhuān)家組以9:0的投票結果，支持基于NfL生物標志物變化，加速批準Tofersen治療SOD1-ALS患者。
高致死率疾病，獲批藥物僅四款
ALS（肌萎縮側索硬化），又稱(chēng)漸凍癥，是一種進(jìn)行性且致命的神經(jīng)退行性疾病，是最常見(jiàn)的五種運動(dòng)神經(jīng)元疾病之一。ALS由于大腦和脊髓中與運動(dòng)相關(guān)的神經(jīng)元退化、死亡，使大腦無(wú)法控制肌肉運動(dòng)，從而導致肌肉逐漸萎縮，最終導致ALS患者失去獨立性，逐漸失去活動(dòng)、說(shuō)話(huà)、進(jìn)食和呼吸的能力，直至死亡。由于整個(gè)疾病發(fā)展過(guò)程中，整個(gè)人像被"凍住"一樣慢慢喪失行動(dòng)能力，因此得名"漸凍癥"。一般來(lái)說(shuō)，ALS患者的平均預期壽命為3至5年。
許多基因被認為與ALS有關(guān)，其中SOD1-ALS患者約占2%，美國患者數量約為330人。截至目前，FDA已批準4款治療ALS的藥物，除了tofersen，另外3款分別是上世紀90年代、2017年以及2022年批準的利魯唑、依達拉奉和Relyvrio，其中利魯唑和依達拉奉的效果比較差，對患者生存和癥狀管理的影響不大。
Relyvrio是一款苯丁酸鈉和?；撬岫純煞N藥物的復方制劑，通過(guò)靶向內質(zhì)網(wǎng)和線(xiàn)粒體相關(guān)神經(jīng)元變性途徑，以減少神經(jīng)元死亡和功能障礙。在II期臨床試驗中，根據ALS功能評定量表評估，在6個(gè)月隨機化階段結束時(shí)，Relyvrio治療組患者運動(dòng)功能下降顯著(zhù)減緩。另外早期使用Relyvrio可降低死亡、氣管切開(kāi)術(shù)或永 久輔助通氣在A(yíng)LS患者中的發(fā)生率。
由于A(yíng)LS發(fā)病機制復雜，其藥物研發(fā)一直困難重重，折戟藥物不在少數。今年3月份，細胞動(dòng)力學(xué)公司Cytokinetics宣布，由于其ALS候選藥物Reldesemtiv未能通過(guò)第二次計劃中的中期分析，因此將停止ALS的III期COURAGE-ALS研究。
Reldesemtiv是新一代快速骨骼肌肌鈣蛋白激活劑（FSTA），可減緩鈣離子從快速骨骼肌纖維內的調節肌鈣蛋白復合物中釋放的速率，從而提高肌鈣蛋白對鈣離子的敏感度，達到促進(jìn)骨骼肌收縮的目的。
COURAGE-ALS是一項多中心、隨機雙盲III期臨床試驗，研究共入組555例ALS患者，按2:1隨機分組，分別口服reldesemtiv或安慰劑。主要終點(diǎn)為依據ALSFRS-R量表評分，統計從基線(xiàn)到24周治療后的評分變化。
值得期待的藥物
APB-102
今年1月份，uniQure和Apic Bio共同宣布，雙方就APB-102的全球開(kāi)發(fā)達成許可協(xié)議。uniQure獲得了APB-102的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的全球權利。APB-102是一種新型的、一次性鞘內給藥基因療法，用于治療SOD1-ALS。APB-102由重組AAVrh10載體組成，該載體表達微核糖核酸（miRNA），旨在敲低SOD1的表達，進(jìn)而減緩或潛在逆轉SOD1突變患者ALS的進(jìn)展。目前，FDA已授予APB-102孤兒藥和快速通道指定。
WVE-004
一家名為WAVELife Sciences的臨床階段的基因藥物公司開(kāi)發(fā)了一款針對C9orf72基因突變導致的ALS的ASO藥物WVE-004。這是一種立體純反義寡核苷酸，旨在選擇性靶向含有與C9orf72基因相關(guān)的六核苷酸重復擴增(G4C2)的轉錄變體，從而保留C9orf72蛋白。
ABSK021
ABSK021是一款口服、高選擇性集落刺激因子-1受體（CSF-1R）拮抗劑，目前正在開(kāi)展Ib期臨床研究。臨床前研究表明，抑制CSF-1R可延緩多種ALS動(dòng)物模型中的疾病進(jìn)展。初步臨床數據已展現出ABSK021良好的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特性及對靶點(diǎn)的有效抑制。
RAG-17
RAG-17是一款以SOD1為靶基因的雙鏈小干擾RNA (siRNA)，通過(guò)降低SOD1蛋白表達來(lái)治療SOD1突變所致的ALS患者。多項在小鼠和大鼠ALS模型中完成的藥效研究表明，RAG-17的治療能夠極其顯著(zhù)地延緩疾病發(fā)病時(shí)間、延長(cháng)動(dòng)物的生存時(shí)間和改善其運動(dòng)功能。
隨著(zhù)對ALS遺傳驅動(dòng)因素、異常應激反應和免疫機制等病理因素認識的逐漸深入，ALS療法管線(xiàn)正在迎來(lái)多款藥物，期待更多創(chuàng )新療法研發(fā)順利，為ALS的治療帶來(lái)更多可能性。
主要參考資料：
1、 Ionis announced FDA advisory committee voted unanimously for a potential accelerated approval of tofersen for SOD1-ALS. Retrieved April 25, 2023, from https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-accounces-fda-advisory-committee-voted-unanimously；
2、 https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/；
3、 Biogen 'could migrate' from neuroscience to immunology, with $10B 'dry powder'（fiercebiotech）.
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