Claudin（CLDN）是正常組織緊密連接中重要的一種蛋白質(zhì)，負責參與細胞旁通透性和電導等過(guò)程的調節。CLDN家族包含至少27個(gè)成員。其中，CLDN18擁有CLDN18.1和CLDN18.2兩種異構體，前者主要在肺部表達，后者正常情況下只在胃粘膜上分化的上皮細胞中表達，不表達于其他任何健康組織。但研究者發(fā)現，CLDN18.2高度表達于胃癌、食管癌、胰 腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌等多種癌癥中，這也讓其成為治療胃癌、胰 腺癌等實(shí)體腫瘤的有效潛力靶標。
面對這一潛力巨大的靶點(diǎn)，國內外藥企紛紛涌入布局。那么CLDN18.2研發(fā)進(jìn)展如何？我們從今年的ASCO年會(huì )上找找答案。
安斯泰來(lái)Zolbetuximab
安斯泰來(lái)的Zolbetuximab是首 個(gè)CLDN 18.2靶向藥。其殺傷腫瘤細胞的主要機制為：通過(guò)抗體的Fab段與腫瘤細胞表面抗原決定簇特異性結合后，再通過(guò)抗體Fc段與有FcγR的殺傷細胞等效應細胞結合，觸發(fā)效應細胞的殺傷活性，直接殺傷靶細胞。2016年，Ganymed公司在A(yíng)SCO年會(huì )上公布了其CLDN18.2靶向單抗zolbetuximab的IIb期臨床試驗結果，以黑馬之姿成為當年ASCO年會(huì )的最大亮點(diǎn)之一。安斯泰來(lái)當年以14億美元收購Ganymed公司，囊獲了其核心資產(chǎn)zolbetuximab。同時(shí)zolbetuximab也是全球最早進(jìn)入III期臨床研究的靶向CLDN18.2療法。
在今年1月份的ASCO胃腸道腫瘤研討會(huì )上，安斯泰來(lái)公布了zolbetuximab一線(xiàn)治療晚期胃癌或胃食管交界處（GEJ）腺癌的III期SPOTLIGHT研究的結果：與安慰劑聯(lián)合mFOLFOX6（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）組相比，Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）顯著(zhù)延長(cháng)（10.61 vs 8.67個(gè)月，P=0.0068），中位總生存期（mOS）也得到顯著(zhù)改善（18.23 vs 15.54個(gè)月，P=0.0053）。
這一結果創(chuàng )造了晚期胃癌一線(xiàn)治療的全球性臨床研究OS數據新高，為入局CLDN18.2靶點(diǎn)的企業(yè)增強了信心。
在今年的ASCO大會(huì )上，安斯泰來(lái)公布了zolbetuximab的GLOW III期臨床試驗結果。該研究評估了zolbetuximab聯(lián)合CAPOX（卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合化療用藥方案）用于一線(xiàn)治療CLDN18.2+、HER2-的局部晚期不可切除或轉移性胃癌或GEJ腺癌患者的療效和安全性。結果顯示，zolbetuximab + CAPOX組與安慰劑+CAPOX組相比，顯著(zhù)改善了PFS（8.21 vs 6.80個(gè)月）和mOS（14.39 vs 12.16個(gè)月），兩組的客觀(guān)緩解率（ORR）分別為53.8%和48.8%。Zolbetuximab再次取得了陽(yáng)性結果。
再鼎醫藥—ZL-1121
ZL-1121是再鼎醫藥研發(fā)的一款抗CLDN18.2抗體，通過(guò)靶向CLDN18.2引發(fā)抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）和補體依賴(lài)性細胞毒 性（CDC）誘導腫瘤細胞死亡。
在今年的ASCO年會(huì )上，再鼎醫藥重點(diǎn)介紹了ZL-1211對CLDN18.2+晚期實(shí)體瘤成人患者的首次人體研究結果。該I期臨床研究旨在評估ZL-1211單藥用于不可切除或轉移性實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性以及早期抗腫瘤活性，并確定最大耐受劑量（MTD）和用于II期臨床研究患者人群的推薦劑量。
結果顯示，在10例可評估患者中，6例患者病情穩定，3例患者有腫瘤退縮的跡象。ZL-1211尚未表現出劑量限制性毒 性（DLT），最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件是胃腸道疾病，未報告導致死亡的不良事件發(fā)生?？傮w來(lái)說(shuō)表現出了可耐受的安全性和初步抗腫瘤作用。
創(chuàng )勝集團TST001
創(chuàng )勝集團的TST001（Osemitamab）是基于該公司免疫耐受突破技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的一款靶向CLDN18.2的人源化單克隆抗體，具有增強的ADCC和CDC活性。在設計時(shí)，創(chuàng )勝集團利用先進(jìn)的生物加工技術(shù)，使TST001的巖藻糖含量在生產(chǎn)過(guò)程中大大降低，進(jìn)一步增強了TST001的NK細胞介導的ADCC活性。
今年的ASCO年會(huì )上，創(chuàng )勝集團公布了TST001與CAPOX聯(lián)合在一線(xiàn)胃癌或GEJ腺癌的最新臨床結果，在11例患者中，11例患者實(shí)現了部分緩解（PR），ORR為73.3%。由于評估人數較少，該研究的療效需要進(jìn)一步驗證。
石藥集團SYSA1801
SYSA1801是由石藥集團研發(fā)的一款靶向CLDN18.2的ADC藥物，由靶向CLDN18.2的單克隆抗體與單甲基奧利他汀E（MMAE）有效載荷組成。
本次ASCO會(huì )議公布了SYSA1801首次人體劑量遞增和擴展研究的最新結果。結果顯示，SYSA1801在表達CLDN18.2的耐藥和難治性實(shí)體瘤患者中，21例患者的ORR為38.1%，疾病控制率（DCR）為57.1%。在 17例可評估的胃癌患者中，ORR和DCR分別為47.1%和64.7%。
CLDN18.2作為炙手可熱的明星靶點(diǎn)，引得各大藥企競相布局。安斯泰來(lái)的單抗藥物Zolbetuximab是CLDN18.2靶點(diǎn)最早的引領(lǐng)者之一，不過(guò)全球藥企如今早已不局限于單抗藥物，而是對CAR-T療法、ADC、雙抗為代表的其他藥物形式進(jìn)行了廣泛開(kāi)發(fā)。在CLDN18.2藥物研發(fā)方面，國內藥企參與者存在感強烈，將成為該靶點(diǎn)研究的有力推動(dòng)者。
主要參考資料：
1、Zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients (pts) with claudin-18.2+ (CLDN18.2+) / HER2? locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Primary results from phase 3 SPOTLIGHT study. ASCO GI 2023.
2、https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/221710.
3、First-in-human dose escalation and expansion study of SYSA1801, an antibody-drug conjugate targeting claudin 18.2 in patients with resistant/refractory solid tumors.
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