倍半萜內酯是一大類(lèi)次生代謝產(chǎn)物，絕大多數來(lái)源于菊科植物，具有抗腫瘤、抗炎、抗菌等多種生物活性。根據羧基骨架、取代基的類(lèi)型和位置，倍半萜內酯類(lèi)可分為吉馬內酯（germacranolides）、愈創(chuàng )木內酯（guaianolides）、偽愈創(chuàng )木內酯（pseudoguaianolides）、桉烷內酯類(lèi)（eudesmanolides）、欖香烷內酯（elemanolides）等。

       近年來(lái)發(fā)現具有抗腫瘤活性的倍半萜內酯主要來(lái)源于青蒿素類(lèi)、土木香內酯類(lèi)、地膽草內酯類(lèi)、鵝不食草內酯類(lèi)、小 白菊內酯類(lèi)等。青蒿素是在菊科植物黃花蒿中發(fā)現的倍半萜內酯類(lèi)化合物，其衍生物雙氫青蒿素和青蒿琥酯對多種腫瘤具有顯著(zhù)的抑制作用。在土木香 Inula helenium L.中發(fā)現的具有抗腫瘤活性的倍半萜內酯類(lèi)化合物主要有土木香內酯、異土木香內酯、木香烴內酯和去氫木香內酯。在地膽草Elephantopus scaber L.中發(fā)現的具有抗腫瘤活性的倍半萜內酯類(lèi)化合物主要有去氧地膽草素、異去氧苦地膽苦素和地膽草種內酯等。在鵝不食草 Centipeda minima L.中發(fā)現的具有抗腫瘤活性的倍半萜內酯類(lèi)化合物主要有山金車(chē)內酯 D和短葉老鸛草素。在小 白菊 Tanacetum parthenium L.中發(fā)現的具有抗腫瘤活性的倍半萜內酯類(lèi)化合物主要有小 白菊內酯、二甲氨基小 白菊內酯、烏心石內酯、Epoxymicheliolide和Dimethylaminomicheliolide。

       此外，從其他植物中分離的倍半萜內酯也具有腫瘤抑制作用，如從旋覆花屬植物 Inula aucheriana 中分離得到的化合物旋覆花內酯 Britannin對多數腫瘤細胞具有抑制作用；來(lái)自中藥白術(shù) Atractylodes macrocephala中的倍半萜內酯有白術(shù)內酯Ⅰ、白術(shù)內酯Ⅱ；來(lái)自泥胡菜 Hemistepta lyrata Bunge的有Hemistepsin A；來(lái)自中藥蒼耳Xanthium strumarium L. 的有葉黃制菌素；來(lái)自腫柄菊Tithonia diversifolia A. Gray. 的有圓葉腫柄菊素 C tagitinin C；來(lái)自于毒傘芹 Thapsia garganica L. 的有毒胡蘿卜素；來(lái)自牛樟芝Antrodia cinnamomea 的有 Antrocin；來(lái)自于旋覆花屬植物 Inula oculus-christi 的有天人菊內酯。

       倍半萜內酯類(lèi)化合物的抗腫瘤作用機制

       倍半萜內酯類(lèi)天然產(chǎn)物抗腫瘤活性的作用機制主要包括氧化應激、鐵死亡、誘導凋亡、誘導自噬以及調節和提高免疫力。

       1、氧化應激

       倍半萜內酯可通過(guò)抑制硫氧還蛋白還原酶（TrxR1）或核因子紅細胞2相關(guān)因子2（Nrf2）誘導 ROS 的產(chǎn)生。土木香內酯在胃癌細胞 BGC-823和SGC-7901 中，通過(guò)抑制 TrxR1 的活性誘導 ROS 生成，進(jìn)而激活 MAPK 通路，最終誘導腫瘤細胞的凋亡。土木香內酯可通過(guò) ROS 積累和內質(zhì)網(wǎng)應激，抑制三陰乳腺癌細胞 MDAMB-231 細胞活性。此外，土木香內酯在食管腺癌細胞 KYAE-1中，可下調 Nrf2 表達，誘導細胞內ROS 積累，進(jìn)而誘導細胞凋亡。

       2、鐵死亡

       鐵死亡是一種鐵依賴(lài)性的調節性細胞死亡形式，是由細胞膜上的脂質(zhì)過(guò)氧化物的毒 性積累引發(fā)的。青蒿素和雙氫青蒿素在非小細胞肺癌A549細胞中，可下調鐵死亡的核心負調節器胱氨酸/谷氨酸轉運體（xCT），上調鐵死亡正向調節因子轉鐵蛋白受體（TFRC）的 mRNA 水平，誘導 A549 細胞鐵死亡。去氧地膽草素及其衍生物DETD-35 在黑色素瘤細胞 A375 和A375-R中，可重塑谷胱甘肽和初級代謝、脂質(zhì)/氧脂質(zhì)代謝并造成線(xiàn)粒體損傷，誘導黑色素瘤細胞的脂質(zhì)ROS 積累并觸發(fā)鐵死亡。

       3、誘導凋亡

       細胞凋亡是腫瘤細胞程序性死亡最重要的途徑。大多數倍半萜內酯是通過(guò)誘導腫瘤細胞凋亡達到抗腫瘤的目的。烏心石內酯能上調肝癌細胞HepG2 和 Hepa 1-6 中細胞凋亡誘導因子（AIF）和細胞色素 C 的表達，誘導凋亡。木香烴內酯在結直腸癌細胞 HCT-15、HCT-116 和DLD1中，通過(guò)激活和誘導 p53 的穩定性，誘導凋亡。異木香內酯在食管鱗癌細胞 KYSE30中，上調 PDCD4 的表達，下調Bcl-xL和XIAP的表達，誘導細胞凋亡。青蒿琥酯可使荷 H22肝癌小鼠的實(shí)體瘤組織標本中的 Bax 基因表達增加、Bcl-2 基因表達減少、Bcl -2 /Bax 比例下降，表明青蒿琥酯可下調PCNA和Bcl-2的表達、上調 Bax 的表達，誘導細胞凋亡。小 白菊內酯( PN) 能誘導多發(fā)性骨髓瘤細胞凋亡，而正常淋巴細胞在同等條件下不受影響。PN 的凋亡活性是通過(guò)引起MM細胞的氧化應激而介導的，并進(jìn)一步推測 NADPH 的氧化活性與PN介導的MM 細胞ROS的產(chǎn)生相關(guān)。澤蘭內酯可上調Hela 細胞 p53 的表達、上調 Bax 的表達、下調 Bcl-2 的表達，使Bcl-2 /Bax比值降低，誘導細胞凋亡。

       4、細胞自噬

       細胞自噬可介導細胞凋亡和細胞周期阻滯。例如青蒿琥酯在膀胱癌細胞T24和EJ中可誘導自噬，隨后激活細胞凋亡，且 AMPK-mTORULK1 途徑參與自噬和凋亡的過(guò)程。小 白菊內酯在胰 腺癌細胞 Panc-1中，可誘導腫瘤細胞自噬，并顯著(zhù)上調 p62/SQSTM1、 Beclin 1和LC3Ⅱ的表達，最終誘導凋亡。青蒿素和雙氫青蒿素在上皮性卵巢癌細胞 SKOV3 中，可阻滯細胞周期在 G2/M 期，且誘導自噬。

       5、雙向調節和提高免疫力

       灌胃給予S180 荷瘤小鼠青蒿琥酯，青蒿琥酯60、30、15 g·kg-1·d -1均能顯著(zhù)抑制S180 的生長(cháng)和升高S180荷瘤小鼠血清 IgG 的抗體水平，對2，4-二硝基氟苯( DNFB) 誘導的遲發(fā)性超敏反應有增強作用，并可誘導淋巴細胞轉化為淋巴母細胞，提高小鼠的免疫功能。雙氫青蒿素對豆蛋白 A( ConA) 誘導的小鼠 T 細胞的增殖有明顯的抑制作用，是一種潛在的免疫抑制劑。異土木香內酯對人肝腫瘤細胞( HLE) 的增殖具較強的抑制活性，還對小鼠移植性腫瘤 H22的生長(cháng)有抑制作用，并且不降低荷瘤小鼠的胸腺指數和脾指數，推測異土木香內酯有可能是通過(guò)提高機體的免疫能力來(lái)實(shí)現其抗腫瘤活性的。

       倍半萜內酯類(lèi)化合物與抗腫瘤藥物的聯(lián)用

       腫瘤耐藥性是腫瘤治療的一大障礙，越來(lái)越多的研究表明，將天然產(chǎn)物與抗腫瘤藥物聯(lián)用可以帶來(lái)更好的治療效果。在倍半萜內酯類(lèi)化合物與抗腫瘤藥物的聯(lián)用中，主要是與化療、放療和免疫治療聯(lián)用。倍半萜內酯類(lèi)化合物可與多種化療藥物聯(lián)用，對多種腫瘤細胞的增殖有抑制作用，可達到增敏、增效的協(xié)同作用。在聯(lián)合放療中，烏心石內酯可增強X線(xiàn)對宮頸癌Hela 細胞的抑制作用和凋亡誘導作用，抑制 HeLa 細胞的硫氧還蛋白還原酶（TrxR）活性，誘導活性氧（ROS）生成。 Dimethylaminomicheliolide 可提高小鼠結直腸癌細胞 CT26 和膠質(zhì)母細胞瘤細胞 GL261 對放療的敏感，誘導 ROS 生成、細胞凋亡和 DNA雙鏈斷裂，且可與抗 PD-L1 抗體（α-PD-L1）結合，產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果。雙氫青蒿素可通過(guò)抑制冷誘導 RNA 結合蛋白（CIRBP）的表達減少肺癌 A549細胞的線(xiàn)粒體自噬和輻射抗性，敲除CIRBP 基因可抑制 A549R 細胞的線(xiàn)粒體自噬和輻射抗性，與雙青蒿素聯(lián)用可進(jìn)一步抑制 A549R 細胞的線(xiàn)粒體自噬和輻射抗性。Antrocin 與放療聯(lián)用可抑制前列腺癌 DAB2IP 基因敲除抗輻射細胞系（LAPC4-KD 和 PC3-KD）及 shControl 細胞系（LAPC4-Con 和 PC3-Con）的增殖并誘導其凋亡，下調 PI3K/AKT 和 MAPK信號通路，調節細胞周期并誘導凋亡。在聯(lián)合免疫治療中，青蒿素可增敏人慢性髓原白血病 K562 細胞和淋巴瘤 Raji 細胞以及小鼠淋巴瘤 YAC-1 細胞對 NK 細胞介導的細胞溶解。白術(shù)內酯Ⅰ可顯著(zhù)促進(jìn)人結直腸癌細胞 HCT116、 SW837 和小鼠結直腸癌細胞 MC38、CT26 的腫瘤抗原呈遞，增強 CD8+T細胞的細胞毒 性反應，提高腫瘤對免疫療法的反應。

       目前，倍半萜內酯類(lèi)中以小 白菊內酯為基礎合成的Dimethylaminomicheliolide 和以毒胡蘿卜素為基礎合成的 Mipsagargin 均已進(jìn)入臨床試驗階段，展示出巨大的潛力。倍半萜內酯類(lèi)天然產(chǎn)物不僅可抑制耐藥腫瘤細胞，在藥物聯(lián)用中也呈現增敏、增效的作用，倍半萜內酯類(lèi)化合物可增加細胞對化療藥物、放療射線(xiàn)以及免疫療法的敏感性，產(chǎn)生協(xié)同作用，增強細胞毒 性，誘導細胞凋亡。所以尋找抗腫瘤藥物作用的新靶點(diǎn)，研究開(kāi)發(fā)天然抗癌新藥，可以降低化療的成本，更能減輕腫瘤患者的痛苦，使更多的腫瘤患者都能得到及時(shí)、有效的治療，提高腫瘤患者的生活質(zhì)量。

       參考資料

       [1]朱華野,樸惠順.倍半萜內酯類(lèi)化合物抗腫瘤作用機制的研究進(jìn)展[J].華西藥學(xué)雜志,2015,30(03):381-383.

       [2]林金榕,陳四保.倍半萜內酯類(lèi)天然產(chǎn)物抗腫瘤活性及機制研究進(jìn)展[J].中南藥學(xué),2023,21(06):1589-1598.

       作者簡(jiǎn)介

       小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。