二?；视图っ讣易澹―GK）在真核細胞中控制細胞的不同生命過(guò)程，如細胞分化、增殖、凋亡和細胞骨架重組等，能夠催化二?；视停―AG）轉化為磷脂酸（PA），調節信號轉導。
目前，在哺乳動(dòng)物真核細胞中發(fā)現了α、β、δ、ε 和 ζ等10種DGK同工酶。研究發(fā)現，DGKs不僅能調節體內外抗原抗體反應，還能調節腫瘤細胞的增長(cháng)和侵襲。
DGKζ作為IV型DGK家族同工酶的一種，在細胞的生命過(guò)程中發(fā)揮重要作用，主要在腦、骨骼肌、心臟和胸腺中高表達。
在T細胞中，DGKζ作為DAG信號傳導的選擇性負反饋調節劑，影響RasGRP和蛋白激酶Cθ的表達，限制Ras-ERK-PKC信號通路的激活，從而調控胸腺細胞和T細胞功能。
研究發(fā)現，DGKζ缺陷的小鼠細胞毒 性T淋巴細胞具有增強抗病毒和抗腫瘤活性的作用，在病理性細胞中可能有抑制腫瘤細胞誘導T細胞耐受的作用。在嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）細胞中，抑制DGKζ基因表達可以增強CAR-T細胞活性，從而達到抗腫瘤的目的。
總之，當前研究發(fā)現DGKζ過(guò)表達能調節小腦抑郁癥、抑制神經(jīng)元細胞增殖、調節心肌肥厚、控制心率失常和減少心力衰竭等，并且能調節骨穩態(tài)，抑制其表達能增強免疫系統作用并抑制腫瘤細胞增殖，促進(jìn)腫瘤細胞凋亡和細胞周期阻滯等。
目前，全球已出現幾款在研DGKζ抑制劑，如拜耳的BAY 2965501、安斯泰來(lái)的ASP1570、百濟神州的BGB-30813。
BAY 2965501是一種協(xié)同ATP、高選擇性、口服給藥的DGKζ抑制劑，通過(guò)抑制DGKζ可減輕T細胞和NK細胞中的細胞內免疫檢查點(diǎn)，被開(kāi)發(fā)用于治療晚期實(shí)體瘤，目前處于1期臨床。值得一提的是，BAY 2965501化學(xué)結構亮相2023 AACR大會(huì )。
BAY 2965501化學(xué)結構
ASP1570是一種新型DGKζ抑制劑，具有增強DAG下游信號通路的潛力，可以激活T細胞，而不受PD-1信號通路的影響，從而增強腫瘤殺傷作用。
臨床前研究表明：ASP1570可恢復被多種免疫抑制信號（PD-1、轉化生長(cháng)因子β、前列腺素E2和腺苷）抑制的T細胞功能，并誘導MC38（抗PD-1敏感）和B16-F1（腫瘤浸潤淋巴細胞匱乏，抗PD-1不敏感）小鼠模型中的腫瘤生長(cháng)抑制。
目前，ASP1570治療局部晚期或轉移性實(shí)體瘤的1/2期臨床試驗正在進(jìn)行中。在國內，ASP1570于今年6月在國內獲批臨床，用于治療局部晚期或轉移性實(shí)體瘤。
BGB-30813是一種新型DGKζ抑制劑，具有增強DAG下游信號通路的潛力，可以激活T細胞，從而增強腫瘤殺傷作用。
今年6月，BGB-30813在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了一項1期臨床試驗，旨在探索其單藥以及PD-1聯(lián)用治療晚期實(shí)體瘤，計劃入組289例患者。今年7月，BGB-30813在國內申報臨床。
總 結
DGKζ作為腫瘤藥研發(fā)的潛在新靶點(diǎn)，當前布局企業(yè)較少，據不完全統計僅拜耳、安斯泰來(lái)和百濟神州三家。新藥研發(fā)是一項高風(fēng)險項目，DGKζ抑制劑也不例外，在研藥物最快處于2期臨床，未來(lái)如何還需拭目以待。
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