5月19日，蘇州信諾維醫藥科技股份有限公司的1類(lèi)新藥XNW5004片被CDE擬納入突破性治療品種，擬用于治療既往接受過(guò)至少3線(xiàn)全身系統治療的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（EZH2野生型）。
XNW5004是信諾維醫藥自主研發(fā)的一種底物競爭性、選擇性小分子 EZH2抑制劑，在臨床前體外、體內多個(gè)實(shí)體瘤模型上展示出良好的抗腫瘤活性，且安全性較好。
XNW5004被開(kāi)發(fā)用于治療外周T細胞淋巴瘤等淋巴瘤和前列腺癌等晚期或轉移性實(shí)體瘤，其中復發(fā)或難治性外周 T 細胞淋巴瘤（PTCL）適應癥于2024年9月被CDE授予突破性療法認定。目前，XNW5004對照西達本胺治療復發(fā)或難治性PTCL的隨機、雙盲、多中心III期臨床試驗正在進(jìn)行中。針對前列腺癌，臨床數據顯示XNW5004聯(lián)合恩扎盧胺可顯著(zhù)延長(cháng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
此次XNW5004的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤適應癥被CDE授予突破性治療認定，將加速該適應癥的開(kāi)發(fā)進(jìn)程。而已公布的XNW5004治療復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1期臨床試驗結果顯示：XNW5004針對EZH2野生型濾泡性淋巴瘤患者的ORR為40%，DCR為100%，中位PFS和中位DOR均未達到。
EZH2抑制劑進(jìn)展，SHR2554已報產(chǎn)，系首 款國產(chǎn)創(chuàng )新
EZH2是目前非常熱門(mén)的表觀(guān)遺傳學(xué)靶點(diǎn)之一，其是多梳抑制復合物2（PRC2）的催化活性亞單位，主要通過(guò)甲基化組蛋白H3第27位賴(lài)氨酸（H3K27me3）來(lái)抑制靶基因的轉錄，參與調控細胞周期、細胞衰老、細胞分化及腫瘤發(fā)生等病理生理過(guò)程。
EZH2最早發(fā)現在激素難治性轉移性前列腺癌中高表達，后來(lái)發(fā)現其在乳腺癌、胃癌、結直腸癌、非霍奇金淋巴瘤等多種腫瘤中高表達，且其高表達與這些腫瘤的不良預后和腫瘤侵襲性相關(guān)。
在血液腫瘤中，研究發(fā)現EZH2可通過(guò)抑制抑癌基因的表達與轉錄來(lái)對血液腫瘤的增殖和侵襲轉移產(chǎn)生影響。而且，EZH2還可影響腫瘤免疫，其一方面可對CD4+、CD8+T及NK細胞的分化產(chǎn)生影響，同時(shí)調控調節性T細胞（Tregs）的功能表型；另一方面，研究顯示EZH2對腫瘤微環(huán)境的抑制和重塑具有多重效應，通過(guò)抑制EZH2的表達，可以促進(jìn)CD8+T細胞的功能并向腫瘤微環(huán)境轉移，還可減輕Tregs對腫瘤微環(huán)境的影響，增加腫瘤微環(huán)境中抗原的表達、處理和呈遞。
據不完全統計，目前全球監管機構已批準2款EZH2抑制劑，即第一三共的伐美妥司他（Valemetostat，Ezharmia）和Epizyme/和黃醫藥的他澤司他（Tazemetostat，Tazverik）。其中伐美妥司他是全球首 款獲批的EZH1/2雙重抑制劑,在日本獲批治療復發(fā)或難治性成人T細胞白血病/淋巴瘤 (ATL)和復發(fā)或難治性成人PTCL。他澤司他是全球首 款獲批的EZH2抑制劑，在美國獲批多個(gè)適應癥：16歲及以上不能完全切除的轉移性或局部晚期上皮樣肉瘤；至少接受兩次全身治療、EZH2突變陽(yáng)性的成人復發(fā)或難治性FL；沒(méi)有令人滿(mǎn)意的替代治療方案的成人R/R FL。2025年3月，他澤司他在國內獲批，用于治療復發(fā)或難治性FL。
此外，目前全球還有多款在研EZH2抑制劑。恒瑞醫藥開(kāi)發(fā)的EZH2抑制劑SHR2554進(jìn)展較快，其治療既往接受過(guò)至少1線(xiàn)系統性治療的復發(fā)或難治PTCL的適應癥上市申請正在國內接受優(yōu)先審查。
SHR2554是一款新型、高效、選擇性口服EZH2抑制劑，可選擇性強效抑制野生型和突變型EZH2酶活性。已公布的首個(gè)人體臨床試驗結果顯示，SHR2554每天2次350mg給藥安全性可接受，對復發(fā)難治FL、PTCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤均顯示出良好的抗腫瘤活性。而針對復發(fā)或難治PTCL，已公布的SHR2554針對復發(fā)/難治成熟淋巴瘤的1期臨床研究中復發(fā)/難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）部分的分析結果顯示：在17例患者中ORR達61%，估計的mDOR為12.3個(gè)月，mPFS為11.1個(gè)月，12個(gè)月總生存率為92%。
輝瑞的PF-06821497（mevrometostat）進(jìn)展也較快，目前正在開(kāi)展兩項3期臨床試驗MEVPRO-1和MEVPRO-2，其中MEVPRO-1旨在評估PF-06821497聯(lián)合恩扎盧胺對比恩扎盧胺或多西他賽治療既往接受過(guò)醋酸阿比特龍治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌療效和安全性，MEVPRO-2研究旨在評估PF-06821497聯(lián)合恩扎盧胺治療未經(jīng)阿比特龍治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌的療效和安全性。
已公布的1期臨床試驗結果顯示，PF-06821497聯(lián)合恩扎盧胺對經(jīng)治轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）表現出可喜的抗癌活性，PF-06821497聯(lián)合恩扎盧胺治療既往經(jīng)阿比特龍治療的mCRPC的中位放射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）為17.1個(gè)月，相比于歷史數據（rPFS為4.8個(gè)月）有顯著(zhù)獲益。
海和藥物的HH2853處于1/2期臨床。該藥是一款強效、高選擇性EZH1/2小分子抑制劑。臨床前研究顯示：HH2853能強效抑制細胞內的整體H3K27me3水平，在PTCL、含有EZH2突變的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）以及含有SWI/SNF復合物亞基突變的多種實(shí)體瘤模型中均顯示強效的體內外抗腫瘤活性，且同等劑量下HH2853的抗腫瘤活性與他澤司他相比更優(yōu)。1期臨床試驗結果顯示：HH2853具有良好的安全性和優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)特征，在多瘤種中展示出初步療效。
中科拓苒的TR115、諾華的AXT1003等處于1期臨床。其中TR115是一款新一代高活性高選擇性EZH2抑制劑，細胞水平的研究結果顯示其在表觀(guān)遺傳學(xué)靶點(diǎn)間具有良好的選擇性，對EZH2野生型及EZH2 Y641F等突變均具有強烈的抑制作用。臨床前研究結果顯示：TR115能顯著(zhù)的抑制相關(guān)腫瘤細胞的增殖及腫瘤的生長(cháng)，有望成為治療非霍奇金性淋巴瘤和晚期惡性實(shí)體瘤等的新一代的靶向治療藥物。而AXT1003是一款EZH2靶向蛋白降解劑，其治療晚期惡性腫瘤的1期臨床試驗正在進(jìn)行中。
總結
作為表觀(guān)遺傳關(guān)鍵靶點(diǎn)，EZH2通過(guò)甲基化組蛋白H3K27調控基因轉錄，其異常表達與淋巴瘤、前列腺癌等多種腫瘤的惡性進(jìn)展密切相關(guān)。目前全球已批準2款，恒瑞醫藥的SHR2554已經(jīng)報產(chǎn)，輝瑞的PF-06821497和信諾維的XNW5004進(jìn)展也相對較快，已進(jìn)入3期臨床。
然而，目前EZH2抑制劑的發(fā)展仍有其局限性，適應癥主要集中在淋巴瘤。未來(lái)，聯(lián)合治療（聯(lián)合靶向藥、化療藥等）、生物標志物開(kāi)發(fā)（預測療效與耐藥）、新型抑制劑研發(fā)（克服耐藥）以及拓展適應癥（非腫瘤疾病領(lǐng)域）將成為EZH2研究的主要方向，有望為相關(guān)疾病治療開(kāi)辟新局面。
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