在ICH這個(gè)國際協(xié)調機構產(chǎn)生之前，藥品注冊申請人過(guò)著(zhù)苦逼的日子；言外之意就是，向每個(gè)不同地區遞交藥品注冊申請文件時(shí)，由于要求和格式不同，導致重復工作很多。為了避免這些不必要的麻煩，也為了促進(jìn)國際貿易和技術(shù)交流，誕生了ICH。ICH指南分為四大類(lèi)，分別是Q類(lèi)（質(zhì)量）、S類(lèi)（安全）、E（臨床效果）和M類(lèi)（多學(xué)科）；對于那些跨多個(gè)技術(shù)話(huà)題，不容易分類(lèi)的技術(shù)話(huà)題，就放在M這一類(lèi)指南中。最開(kāi)始的時(shí)候，ICH把涉及eCTD的技術(shù)要求放在M2指南中，后來(lái)隨著(zhù)工作復雜性增加，單獨開(kāi)設一個(gè)指南M8來(lái)規范管理eCTD工作。在ICH指南序列中，M4指南主要負責規范管理CTD文件(Common Technical Document)。
第一部分：ICH CTD發(fā)展歷史
雖然大部分制藥企業(yè)注冊人員對于CTD申報很熟悉了，但是對于CTD發(fā)展歷史，還是有些誤區的。下面根據ICH官網(wǎng)信息整理：
分析：從上面表格內容可以看出，就CTD文件格式要求看，CTD指南文件距今已經(jīng)接近20年時(shí)間，而eCTD指南距今也有7年時(shí)間。在日新月異的制藥技術(shù)發(fā)展面前，CTD文件需要修訂以適應變化。
第二部分：ICH CTD相關(guān)指南最新版本梳理
根據ICH M4系列指南的構成，共有4個(gè)指南來(lái)形成M4系列，分別是ICH M4指南、ICH M4Q指南、ICH M4S指南和ICH M4E指南。下表列出它們的最新版本和實(shí)施日期：
第三部分：ICH CTD指南修訂進(jìn)展
隨著(zhù)新型藥品的申報和注冊，以及研發(fā)技術(shù)的不斷創(chuàng )新，也讓ICH專(zhuān)家組意識到CTD文件的不足和落后。目前ICH已經(jīng)啟動(dòng)了針對ICH M4Q部分文件的修訂工作。下面匯總和梳理相關(guān)信息：
分析：
ICH發(fā)布《ICH M4Q(R2) EWG Work Plan》提到ICH M4修訂的主要方向：
?擴大M4Q（R1）指南的范圍。本M4Q（R2）指南適用于所有需要上市許可的藥用物質(zhì)和產(chǎn)品（化學(xué)性質(zhì)和生物性質(zhì)）。這些可能包括多組分和/或復雜產(chǎn)品，例如抗體-小分子藥品偶聯(lián)物、疫苗、ATMP / Cell&Gene Therapies和組織工程產(chǎn)品或符合藥物或生物產(chǎn)品定義的組合產(chǎn)品。
?確立M4Q（R2）作為監管質(zhì)量信息結構和位置的主要來(lái)源的作用。該指南應指定生命周期管理元素的位置。它應解決ICH地區對質(zhì)量信息要求的多樣性，并簡(jiǎn)化對PQS和GMP信息的要求。
?以合適的格式組織產(chǎn)品和制造信息，以便于檢索、分析和知識管理。修訂應有助于納入支持新興概念的信息，如先進(jìn)制造、數字化、數據管理、人工智能和先進(jìn)分析工具。
?納入ICH質(zhì)量指南中提出的概念和數據期望，并與當前公認的國際標準和指南保持一致。M4Q（R2）應能夠更好地利用先驗知識，并確保申報資料的詳細程度和數據與產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險相稱(chēng)。
?更好地捕捉藥物開(kāi)發(fā)和建議的整體控制策略，這應該是修訂后的M4Q結構的支柱★。這應涉及擬申報藥品的關(guān)鍵要素，包括質(zhì)量目標產(chǎn)品概況（QTPP）、制造過(guò)程和總體控制策略。它還可能包括產(chǎn)品和工藝開(kāi)發(fā)和理解的要素。
?加強質(zhì)量模塊2，以提高監管提交和評估的效率和有效性。質(zhì)量模塊2可以討論產(chǎn)品質(zhì)量效益-風(fēng)險考慮因素，總結藥物開(kāi)發(fā)，并提出對產(chǎn)品質(zhì)量的整體了解，其中可能包括根據可用質(zhì)量指南進(jìn)行的風(fēng)險和關(guān)鍵性評估。質(zhì)量模塊2還可以包含ICH質(zhì)量指南的關(guān)鍵要素，包括生命周期管理工具，以確保產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量。
第四部分：制藥行業(yè)某些技術(shù)指南對CTD修訂的推動(dòng)
根據上面信息，可以看出在ICH M4系列指南修訂前，制藥行業(yè)很多技術(shù)指南在面對技術(shù)信息申報提交的時(shí)候，不得不在具體指南上面注明法規信息提交要求和在CTD位置的描述。例如ICH Q13連續制造指南提到：
第五部分：中國藥品各類(lèi)申報資料要求梳理
雖然在2017年6月中國NMPA加入ICH以后，NMPA在2018年發(fā)布公文要求采用CTD文件格式。但是截止到2023年8月底，CTD在中國各類(lèi)藥品申報中只占部分比例，還有很多特殊情況存在。
第六部分：ICH CTD指南修訂對藥品研發(fā)注冊工作影響分析
正如前面信息所揭示的，ICH已經(jīng)啟動(dòng)并正在進(jìn)行的CTD修訂工作，將對研發(fā)和注冊工作產(chǎn)生一定影響：
---研發(fā)數據要求更細致，更充分；
---研發(fā)成本會(huì )有一定程度上升；
---研發(fā)數據管理壓力加大，質(zhì)量體系建設工作會(huì )提前；
---研發(fā)數據整理規范性，是后續注冊工作順利與否的基礎。
正如前面反復提到的，已經(jīng)啟動(dòng)并正在進(jìn)行的CTD修訂工作，將明顯影響注冊核查和檢驗工作力度：如果CTD修訂后，體現了很多研發(fā)過(guò)程中的信息和數據，勢必要求MAA在較早階段建立質(zhì)量體系，規范管理這些數據，才可能會(huì )順利通過(guò)注冊核查+注冊檢驗。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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