心血管疾病是全世界范圍內引起死亡的主要原因。以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高為特點(diǎn)的血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）重要的危險因素，因此降低LDL-C可降低心血管疾病風(fēng)險。
一直以來(lái)，他汀類(lèi)藥物都是降LDL-C的藥物基石。直到2003年在家族性高膽固醇血癥家系中鑒定出致病基因前蛋白轉換酶枯草溶菌素9（PCSK9），以PCSK9為靶點(diǎn)的抑制劑的出現開(kāi)創(chuàng )了降脂治療的新紀元。
PCSK9作用機制及已上市藥物
PCSK9是一種參與調節肝臟低密度脂蛋白受體（LDL-R）生命周期的分泌性蛋白，其在內體的酸性環(huán)境中以更高的親和力與 LDL-R 結合，這種結合導致LDL-R的構象發(fā)生變化，使其從內體轉運到溶酶體進(jìn)行降解，而不是再循環(huán)到細胞表面。PCSK9因此減少了可用于從循環(huán)中去除LDL-C的LDL-R量，從而產(chǎn)生更高水平的血漿LDL-C，抑制PCSK9的功能可以降低血漿LDL-C水平，降低心血管疾病風(fēng)險。
目前，全球共有4款PCSK9藥物獲批上市，分別是安進(jìn)的依洛尤單抗（evolocumab）、賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗（alirocumab）、諾華的Inclisran(Leqvio)以及信達生物的托萊西單抗。
其中依洛尤單抗、阿利西尤單抗、托萊西單抗均為注射型PCSK9抑制劑，其特點(diǎn)是靶向性強，特異性高、作用機制明確等優(yōu)勢，成為 PCSK9 抑制劑研發(fā)最多的藥物類(lèi)型。
不過(guò)這三款單克隆抗體藥物存在一定的局限性：分子量較大，用藥劑量和頻率相對較高。比如依洛尤單抗用藥頻率為140 mg每?jì)芍?次或420 mg每月1次。那么如果患者選擇每月給藥的話(huà)，需要1次注射3針。
為了彌補不足，諾華研發(fā)了小干擾RNA（siRNA）藥物Inclisran，這是一種靶向PCSK9的雙鏈siRNA，其可以通過(guò)特異性地降解PCSK9 mRNA來(lái)抑制翻譯過(guò)程，從而減少PCSK9蛋白的合成，降低血漿LDL-C水平。其給藥頻率為前3個(gè)月注射兩針，之后每半年一針，極大改善了患者的便利性。
第三代PCSK9抑制劑橫空出世
PCSK9作為炙手可熱的靶點(diǎn)，其產(chǎn)品迭代一直未停止過(guò)。LIB Therapeutic則開(kāi)發(fā)了第三代PCSK9抑制劑Lerodalcibep（LIB003）。
Lerodalcibep是首 款針對PCSK9的融合蛋白，由PCSK9結合域和人血清白蛋白（HSA）結合域構成。在今年的歐洲心臟病學(xué)會(huì )（ESC）年會(huì )上，LIB Therapeutic公布了Lerodalcibep的LIBerate-HeFH全球III期試驗的積極結果。試驗共納入478例雜合子家族性高膽固醇血癥患者，每月一針皮下注射Lerodalcibep的治療組患者在第24周時(shí)LDL-C平均下降58.6%，在第22周/24周平均下降65.0%。同時(shí)，68% Lerodalcibep組患者LDL-C相比基線(xiàn)至少降低50%且達到2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì )推薦的ASCVD或ASCVD高危人群LDL-C目標，而安慰劑組僅有1.9%達標。
另外，Lerodalcibep作為一款長(cháng)效PCSK9抑制劑，與傳統PCSK9抑制劑單抗相比，其只需每月一針皮下注射。由于其分子量較?。?7 kDa），因此接受Lerodalcibep治療的患者所需的藥物劑量更低，僅需注射劑量1.2ml，有助于減少不良反應。此外，Lerodalcibep在室溫下更穩定，這些都將為臨床應用提供更大的便利性，對解決當前臨床降脂治療中未被滿(mǎn)足的需求極具潛力。LIB Therapeutic計劃于2024年上半年向FDA和EMA提交上市申請。
海森生物擁有Lerodalcibep國內權益
今年9月，海森生物和LIB Therapeutics就海森生物在大中華區（包括中國大陸和港澳臺地區）開(kāi)發(fā)及商業(yè)化Lerodalcibep達成許可協(xié)議。LIB Therapeutics有望獲得最高達3.25億美元的現金預付款、里程碑付款及特許權使用費。
海森生物專(zhuān)注于心血管和代謝領(lǐng)域，目前已上市7款產(chǎn)品，涵蓋心腦血管、糖尿病、消化道出血和抗感染等領(lǐng)域。此次與LIB Therapeutics的合作，是海森生物在慢性病領(lǐng)域拓展產(chǎn)品組合和管線(xiàn)多樣化方面的重要里程碑。海森生物計劃在今年年底向NMPA遞交Lerodalcibep的臨床試驗申請，并推動(dòng)其在大中華區進(jìn)行高膽固醇血癥治療的臨床研究。
PCSK9作為心血管疾病藥物開(kāi)發(fā)的兵家必爭之靶點(diǎn)，已上市和在研的療法涵蓋了單克隆抗體、siRNA、小分子抑制劑等。正是研發(fā)人員的不懈努力和積極進(jìn)取的專(zhuān)業(yè)精神，使得PCSK9抑制劑不斷推陳出新，為心血管領(lǐng)域提供了更好的解決方案，造福更多慢病患者。
主要參考資料：
1、Pei-Ying Zhang, et al. PCSK9 as a therapeutic target for cardiovascular disease. Exp Ther Med. 2017 Mar;13(3):810-814.
2、Long-term efficacy and safety of lerodalcibep in heterozygous familial hypercholesterolaemia: the LIBerate-HeFH trial. Eur Heart J. 2023 Aug 28:ehad596. doi: 10.1093/eurheartj/ehad596. Epub ahead of print.
3、海森生物官網(wǎng).
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