2024年2月8日，Alector Therapeutics公司和GSK宣布，美國FDA已授予在研抗體療法latozinemab突破性療法認定。這款潛在"first-in-class"人源化單克隆抗體旨在抑制名為sortilin的受體蛋白，從而提高顆粒蛋白前體（PGRN）的水平，目前正用于治療帶有編碼PGRN的GRN基因突變的額顳葉癡呆（FTD）患者。
這一突破性療法認定是基于名為INFRONT-2的2期臨床試驗結果。試驗數據顯示，latozinemab將患者血漿和腦脊液中PGRN水平恢復到年齡相當的健康志愿者的水平。同時(shí)，初步評估數據顯示，與歷史對照相比，latozinemab可能減緩患者的疾病進(jìn)展。
2022年阿爾茨海默氏癥和帕金森病會(huì )議上公布了AL001治療具有 C9orf72 突變的FTD的12 個(gè)月INFRONT-2 II期臨床結果（60 mg/kg q4w for 96 weeks）。公布的試驗結果顯示，AL001表現出良好的安全性和耐受性，并且迅速提高血漿和腦脊液（CSF）中的PGRN蛋白水平。接受AL001的患者，與匹配的歷史對照組相比，臨床癥狀進(jìn)展速度減緩54%。
圖片來(lái)源：Alector Therapeutics官網(wǎng)
Latozinemab（AL001）是一種針對PGRN的單克隆抗體。PGRN是大腦內免疫反應的關(guān)鍵調節因子，與多種神經(jīng)退行性疾?。ò‵TD、阿爾茨海默病和帕金森?。┫嚓P(guān)。Latozinemab的作用機制涉及抑制sortilin，這是介導PGRN降解的受體，目的是提高患者的PGRN水平。它已經(jīng)獲得FDA授予的孤兒藥資格、快速通道資格和突破性療法認定。2021年7月，Alector公司與葛蘭素史克（GSK）達成數額可達23億美元的研發(fā)合作，其中包括聯(lián)合開(kāi)發(fā)AL001。GSK通過(guò)與Alector的一項交易重返腦部藥物研究領(lǐng)域。
關(guān)于額顳葉癡呆（FTD）
額顳葉癡呆（Frontotemporal dementia，FTD）是早發(fā)性(中年)癡呆的常見(jiàn)原因之一，會(huì )導致患者行為、語(yǔ)言和執行功能的損害，并且在65歲以下的患者中，發(fā)生率與阿爾茨海默病相似。FTD表現為一種快速進(jìn)展的臨床綜合征，疾病的早期階段會(huì )出現個(gè)人和社會(huì )行為的變化，包括抑制力喪失、冷漠、回避社交、把任何看得到的東西塞進(jìn)嘴里和強迫行為。這些癥狀嚴重致殘，并可能被誤診為心理或情感問(wèn)題；在老年人中，被誤認為是回避或怪癖。FTD逐漸發(fā)展為不能動(dòng)，言語(yǔ)和表達能力的喪失。FTD癥狀常隱匿發(fā)作，患者通常在45-65歲、平均58歲出現臨床癥狀，平均預期壽命為癥狀出現后7-10年。FTD的疾病進(jìn)展快于阿爾茲海默病，增加了該病的嚴重程度和患者未滿(mǎn)足的醫療需求。FTD的疾病進(jìn)展快于阿爾茲海默病，增加了該病的嚴重程度和患者未滿(mǎn)足的醫療需求。
在大約5%到10%的FTD病患者中，是由GRN基因突變引起，導致progranulin蛋白缺乏。PGRN是一種復雜且高度保守的蛋白質(zhì)，被認為在細胞生物學(xué)、發(fā)育和炎癥中具有多重作用。新出現的證據表明，PGRN對FTD和其他神經(jīng)退行性疾病的致病作用與溶酶體功能的關(guān)鍵作用有關(guān)。因此是新的免疫神經(jīng)病學(xué)療法開(kāi)發(fā)中很具吸引力的基因驗證靶點(diǎn)之一。
FTD基因療法方興未艾
目前尚無(wú)批準用于治療FTD的藥物，除了此次獲得FDA突破性認定的抗體療法latozinemab外,還有多款針對FTD的基因療法已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段并展現出了巨大的應用潛力，下面筆者將對這幾款基因療法進(jìn)行簡(jiǎn)要的介紹和分析。
AVB-101是由AviadoBio研發(fā)的專(zhuān)為帶有Progranulin（GRN）基因突變的FTD患者而設計的腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法。AVB-101已被設計為一種潛在的一次性療法，通過(guò)微創(chuàng )立體定向神經(jīng)外科手術(shù)，將AAV9載體直接輸送到大腦中的丘腦部位，傳遞GRN基因的功能副本以恢復顆粒蛋白前體的正常表達，從而阻止疾病的發(fā)展。AVB-101通過(guò)丘腦內給藥，利用大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )提高載體的生物分布，將治療限制在最需要的腦部，實(shí)現基因的最大化廣泛表達，同時(shí)減少所需劑量和潛在的全身暴露。目前AVB-101已經(jīng)啟動(dòng)了其研究性基因療法AVB-101的1/2期A(yíng)SPIRE-FTD臨床研究，旨在評估AVB-101在FTD GRN患者中的安全性和初步療效。
除了AviadoBio，由基因治療領(lǐng)域先驅、AAV大牛James Wilson創(chuàng )辦的Passage Bio公司也布局了治療FTD的AAV基因療法。Passage Bio的基因治療候選產(chǎn)品PBFT02是一種針對FTD-GRN的新型基因療法，可以將編碼GRN的修飾DNA傳遞到患者的細胞中。載體將通過(guò)單次注射直接傳遞到腦脊液（CSF）。這種載體和遞送方法的目標是向CNS提供高于正常水平的PGRN，以克服GRN基因突變攜帶者中的PGRN的缺乏。Passage Bio也已將其基因治療候選藥物推進(jìn)到1/2期臨床試驗。
此外，由Prevail Therapeutics開(kāi)發(fā)的AAV9基因療法PR006同樣值得關(guān)注。Prevail正在進(jìn)行PR006治療FTD-GRN患者的1/2期研究，此前PR006被授予治療FTD的孤兒藥稱(chēng)號和用于FTG-GRN的快速通道指定。
參考來(lái)源
1. 各企業(yè)官網(wǎng)
2. Alector Corporate Presentation. Retrieved February 7, 2024, from https://investors.alector.com/static-files/70f1e5de-e44d-43a7-9500-8af6a1ea80a5
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