2024年3月11日，FDA發(fā)布了行業(yè)指南草案《早期阿爾茨海默病（AD）藥物開(kāi)發(fā)》（Early Alzheimer's Disease: Developing Drugs for Treatment）；該指南草案對2018年2月發(fā)布的指南草案《Early Alzheimer's Disease: Developing Drugs for Treatment》作了修訂。該指南一經(jīng)發(fā)布，已經(jīng)引發(fā)制藥行業(yè)熱議；從事相關(guān)疾病開(kāi)發(fā)的公司，給予高度關(guān)注，以判斷FDA對阿爾茨海默病早期患者藥物的審評尺度。
阿爾茨海默?。ˋD）是一種不可逆轉的、進(jìn)行性的大腦疾病，主要表現為記憶力、計算力和語(yǔ)言能力等認知功能下降，以及情緒、行為障礙等，這種疾病影響著(zhù)650多萬(wàn)美國人。雖然阿爾茨海默病的具體病因尚不完全清楚，但其特征是大腦的變化，包括淀粉樣蛋白β斑塊和神經(jīng)原纖維纏結的形成，這些變化導致神經(jīng)元及其連接的喪失。阿爾茨海默病早期患者一般是發(fā)生在顯性癡呆癥發(fā)作之前的。
據不完全統計，截至目前，FDA共批準了十種用于阿爾茨海默病改善及診斷的藥物，其中2023年獲批的Leqembi是20年來(lái)美國FDA首次完全批準的一款阿爾茨海默病藥物。（詳見(jiàn)表1）：
表1 FDA批準的阿爾茨海默病療法
FDA一直致力于減輕阿爾茨海默病的負擔。該指南草案提供了FDA目前對阿爾茨海默病早期診斷標準和臨床分期的思考，提出了FDA目前對選擇早期A(yíng)D受試者參加臨床試驗和選擇該人群臨床試驗終點(diǎn)的想法，包括使用替代終點(diǎn)。
阿爾茨海默病早期患者可能只有很少或者還未有認知和功能缺陷的跡象，如記憶喪失，這些癥狀通常與疾病的后期發(fā)展有關(guān)。阿爾茨海默?。ˋD）的特征性病理生理學(xué)變化通常比臨床明顯發(fā)現和進(jìn)展早很多年甚至幾十年，是一個(gè)可分為不同階段的連續疾病過(guò)程。FDA也支持這種基于對AD病理生理學(xué)和進(jìn)化的基于生物學(xué)的診斷標準，指南中將病程分為6個(gè)階段：
第1階段：患者有AD的特征性病理生理變化，但沒(méi)有臨床影響的證據。這些患者確實(shí)沒(méi)有癥狀，在敏感的神經(jīng)心理學(xué)測量中沒(méi)有主觀(guān)主訴、功能損傷或可檢測的異常。特征性病理生理變化通常通過(guò)各種生物標志物測量的評估來(lái)證明。
第2階段：AD的特征性病理生理變化和敏感神經(jīng)心理學(xué)測量可細微檢測異常，或輕度認知癥狀但無(wú)功能損害的主觀(guān)主訴。這可能被認為是輕微認知癥狀首次出現的過(guò)渡階段。細微功能損傷的出現標志著(zhù)向第三階段的過(guò)渡。
第3階段：患有AD特征性病理生理變化的患者，在敏感的神經(jīng)心理學(xué)測量中通常有更明顯的可檢測異常，以及輕度但可檢測的功能損傷。這一階段的功能損傷并不嚴重，不足以診斷為顯性癡呆。這一階段大致對應"輕度認知障礙"綜合征；然而，值得注意的是，術(shù)語(yǔ)"輕度認知障礙"也可能包括2階段晚期或4階段早期的患者。
第4、5和6階段：顯性癡呆患者，進(jìn)展為輕度、中度和重度。這一診斷是在功能損害從第3階段開(kāi)始惡化時(shí)做出的。
目前人們越來(lái)越關(guān)注在疾病早期評估阿爾茨海默?。ˋD）的藥物治療，由于早期阿爾茨海默?。ˋD）的認知和功能缺陷很小或不存在，因此可能需要更長(cháng)的時(shí)間才能在早期A(yíng)D中建立有臨床意義的治療效果。此外，許多通常用于測量AD晚期癡呆患者（第4至第6階段）功能損害的評估工具對檢測AD早期的細微功能變化不敏感。因此，FDA可能會(huì )考慮對于早期階段的患者，藥物開(kāi)發(fā)人員可能會(huì )考慮其他方法，包括基于認知評估的終點(diǎn)或替代終點(diǎn)，替代或替代終點(diǎn)可以是實(shí)驗室測量、醫學(xué)成像、體征或其他評估方式，這些評估手段本身不是具有臨床獲益的指標，但有可能預測臨床獲益的程度。
另外，在阿爾茨海默?。ˋD）早期的臨床試驗中，使用時(shí)間-事件分析方法（例如，在A(yíng)D進(jìn)行過(guò)程中發(fā)生有臨床意義事件的時(shí)間，比如發(fā)生某種程度的認知或日常功能有意義的損傷，可能以某些疾病階段的轉變?yōu)榇恚┩ǔＪ强山邮艿闹饕熜е笜恕?/p>
考慮使用替代終點(diǎn)作為主要療效衡量標準的藥物開(kāi)發(fā)人員應在開(kāi)發(fā)初期與FDA討論他們的計劃。FDA大力支持并鼓勵繼續研究替代終點(diǎn)的作用，并強調其在成功開(kāi)發(fā)阿爾茨海默病早期有效治療方法方面的潛在重要性。
針對這個(gè)疾病的研究，人類(lèi)已經(jīng)付出了巨大的努力并取得了一些稍微可以寬慰人心的效果。鹽酸美金剛開(kāi)發(fā)時(shí)間比較早，是臨床常用的治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆的常見(jiàn)藥物。2020年上市的甘露特鈉膠囊(別名971)是國內近幾年批準的治療藥物，然而對于這款藥物的治療效果，存在不同看法。
現在，FDA在2024年春天更新了這份重要指南，對于指導行業(yè)研發(fā)和推動(dòng)相關(guān)藥物上市，會(huì )發(fā)揮一定的指導意義。然而針對阿爾茨海默病（AD）機理的爭議，以及治療藥物的開(kāi)發(fā)注定是未來(lái)幾十年人類(lèi)醫藥行業(yè)的關(guān)注焦點(diǎn)。
參考資料：
1- FDA官網(wǎng)
2- NMPA官網(wǎng)信息
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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