近日，諾華收購IFM的子公司IFM Due，獲得其全球首 創(chuàng )的STING拮抗劑藥物，IFM Therapeutics將收到9000萬(wàn)美元預付款，7.45億美元里程碑金額，協(xié)議總金額為8.35億美元。此次收購將使諾華獲得IFM Due的STING拮抗劑組合的全部權利，該組合有潛力治療一系列以干擾素和其他促炎細胞因子信號傳導激活過(guò)度為特征的嚴重炎癥驅動(dòng)疾病。
而此次價(jià)值8.35億美元的收購這并不是諾華與IFM Due之間的第一筆交易。2019 年 9 月，諾華與IFM Due簽署合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)抑制cGAS/STING途徑的免疫療法，治療廣泛的炎癥和自身免疫疾病。
根據協(xié)議條款，諾華將支付固定款項用于IFM Due的cGAS/STING項目全額研發(fā)費用，以獲得收購IFM Due公司的選擇權。在行使選擇權時(shí)，IFM Due公司的股東將有權獲得總額不超過(guò)8.4億美元的對價(jià)。
除IFM Due外，諾華與 IFM 的其他子公司達成了交易。2019 年 4 月，諾華收購了IFM 子公司 IFM Tre，支付了 3.1 億美元的預付款和 12.6 億美元的各種里程碑付款。通過(guò)此次收購，諾華獲得了IFM Tre 旗下NLRP3抑制劑組合的全部權利。
cGAS-STING信號通路
STING是一種細胞內識別受體，通過(guò)激活cGAS-STING信號通路在調節 多種基因轉錄中發(fā)揮重要作用。STING位于內質(zhì)網(wǎng)(ER)的膜上，包含379個(gè)氨基酸，包括4個(gè)跨膜螺旋和一個(gè)延伸至細胞質(zhì)的球形C末端結構域(CTD)。2008年，STING被發(fā)現是DNA介導的天然免疫反應中的重要成分，以應對細菌、DNA病毒等入侵。研究者證明cGAS是通過(guò)觸發(fā)I型干擾素(IFN)表達來(lái)激活先天免疫的細胞溶質(zhì)傳感器。細胞質(zhì)DNA引發(fā)cGAS-STING信號級聯(lián)。這種信號傳導涉及對微生物的防御，并被確定可用于癌癥、自身免疫性疾病以及炎癥性疾病。
cGAS-STING信號通路是細胞質(zhì)DNA傳感的重要過(guò)程，在調節病原體感染、腫瘤免疫和自身免疫性疾病中具有關(guān)鍵作用。cGAS是一種細胞質(zhì)DNA轉導子,通過(guò)與細胞質(zhì)中的DNA結合激活干擾素調節因子 3 (IRF3)，然后以STING依賴(lài)的形式激活I(lǐng)型IFN的產(chǎn)生，導致先天性和適應性免疫的激活。在大多數腫瘤中，STING的表達受到抑制，這是腫瘤類(lèi)型特異性的。當腫瘤細胞中的cGAS-STING通路被激活時(shí)，IL-6和I型IFN等細胞因子被誘導，導致腫瘤細胞凋亡或死亡。此外，釋放的dsDNA和其他腫瘤衍生抗原（DAMP）可以激活樹(shù)突狀細胞（DC）并引發(fā)抗腫瘤免疫。此外，腫瘤來(lái)源的DNA可以被DC吸收并誘導更強的適應性抗腫瘤免疫反應。cGAS-STING信號通路通過(guò)I型干擾素等細胞因子刺激或增強先天性和適應性免疫，促進(jìn)T細胞、DCs和NK細胞等免疫細胞的成熟和產(chǎn)生，從而觸發(fā)有效的抗腫瘤作用。
cGAS-STING信號通路
圖片來(lái)源：參考來(lái)源2
眾多MNC布局STING拮抗劑
免疫途徑的異常激活與多種自身免疫系統疾病的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，研究發(fā)現在多種自身免疫性疾病中存在cGAS-TING信號通路的失調。在自身免疫疾病的小鼠模型上，通過(guò)靶向STING 蛋白，可以抑制其下游信號通路傳導，減少其介導的炎癥細胞因子的產(chǎn)生，從而減弱小鼠自身炎癥疾病的病理特征。
因此，一些制藥公司正在開(kāi)發(fā)特異性的STING拮抗劑，希望通過(guò)抑制過(guò)度激活的STING信號通路來(lái)治療自身免疫類(lèi)疾病，如拜耳、諾華、阿斯利康等MNC通過(guò)并購或者合作引進(jìn)外部創(chuàng )新等方式快速切入此賽道。
IFM Therapeutics是一家開(kāi)發(fā)靶向先天免疫系統小分子藥物的生物醫藥公司，STING信號通路是該公司的重要研究方向之一。公開(kāi)資料顯示，IFM公司開(kāi)發(fā)了針對先天性免疫系統異常炎癥反應的小分子拮抗劑和抑制劑，以解決包括罕見(jiàn)病、自身免疫性疾病、纖維化和神經(jīng)退行性疾病在內的一系列適應癥。目前，該公司有兩個(gè)正在開(kāi)發(fā)的項目：一個(gè)是口服STING小分子拮抗劑，另一個(gè)是cGAS小分子抑制劑。
IFM公司開(kāi)發(fā)的候選藥已獲得了多家大型醫藥公司的青睞。除了與諾華達成得一系列合作外，百時(shí)美施貴寶也與IFM公司達成一項合作，獲得了后者開(kāi)發(fā)的兩款先天性免疫藥物的全部權益，其中一款是STING激動(dòng)劑。
IFM Therapeutics 產(chǎn)品管線(xiàn)
圖片來(lái)源：IFM Therapeutics官網(wǎng)
Curadev是另一家開(kāi)發(fā)STING靶向療法治療自身免疫性疾病或炎癥性疾病的公司。該公司開(kāi)發(fā)的小分子STING項目旨在發(fā)現和開(kāi)發(fā)STING抑制劑，以調節與各種自發(fā)炎性疾病相關(guān)的免疫反應。2020年3月，拜耳與Curadev公司達成一項研究合作和許可協(xié)議，開(kāi)發(fā)新型STING拮抗劑，用于治療肺部疾病、心血管疾病和其它炎癥性疾病患者。
Aduro Biotech, Inc.是一家專(zhuān)注于發(fā)現、開(kāi)發(fā)免疫治療的公司，旨在改變疾病治療的方式。公司主要利用人體的自然免疫系統來(lái)攻克疾病，目前主要研究癌癥、自身免疫疾病，之后有可能擴展到傳染病領(lǐng)域。他們研發(fā)的ADU-S100 (MIW815)是第一個(gè)進(jìn)入臨床的STING通路激活劑復合物。2018年12月，禮來(lái)與Aduro Biotech建立合作伙伴關(guān)系，利用Aduro的cGAS-STING通路抑制劑計劃開(kāi)發(fā)新的自身免疫和其他炎癥性疾病的免疫療法。禮來(lái)同意向Aduro支付1200萬(wàn)美元的預付款，為每一種治療方案支付高達6.2億美元，沒(méi)有透露計劃開(kāi)發(fā)多少種治療方法。
2021年7月8日，雙特異性免疫療法研發(fā)公司F-star Therapeutics（F-star）宣布已與阿斯利康（AstraZeneca）簽訂獨占許可協(xié)議（exclusive license）。根據該協(xié)議，阿斯利康將獲得研究、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化下一代干擾素基因刺激蛋白（STING）抑制劑化合物的全球權利。
參考來(lái)源
1. 企業(yè)官網(wǎng)
2. Motwani, M., et al. (2019). DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease. Nature Reviews Genetics.doi:10.1038/s41576-019-0151-1
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