加速批準是每個(gè)申請者都渴望獲得的特權。你不僅可以以更快的速度率先上市，還可以憑借替代終點(diǎn)實(shí)現這一目標而暫時(shí)無(wú)需費時(shí)費力地獲取常規終點(diǎn)的數據。上市之后就意味著(zhù)可以開(kāi)始收回研發(fā)投資，無(wú)論這款藥物是否真的有效安全。至于何時(shí)遞交上市后驗證性研究數據，你只需要向FDA做出個(gè)時(shí)間上的承諾，然后就可以不急不徐地一邊上市賺著(zhù)錢(qián)，一邊做出收集數據狀給FDA看。如果超時(shí)怎么辦？你可以申請延期接著(zhù)干。畢竟這款藥物可能已經(jīng)擁有了廣大的患者群體，尤其是那些沒(méi)有其它選擇的適應癥，FDA很可能會(huì )因為投鼠忌器而進(jìn)退維谷、左右為難。例如癌癥藥物 Folotyn （Pralatrexate）在15年前就已經(jīng)獲得了FDA的加速批準，用于治療復發(fā)或難治性外周 T 細胞淋巴瘤 (PTCL)，但15年后FDA仍然沒(méi)有獲得確鑿的證據表明這款昂貴藥物的有效性。更有甚者，在上市后的進(jìn)程中，Folotyn已經(jīng)數易其主，但數據仍然懸而未決。而且它的前任和現任所有者已經(jīng)將上市后研究的最后期限至少推遲了10次。據 GoodRx 稱(chēng)，Folotyn 每年的費用約為 90 萬(wàn)美元，自 2022 年 1 月以來(lái)，該藥物已四次提價(jià)。而且這種例子在美國俯仰皆是。

       但那是以前的老光景了。FDA醒了。

       2022 年 12 月 29 日，美國總統拜登簽署了《2023 年綜合撥款法案》（Consolidated Appropriations Act, 2023），其中包含《食品和藥品綜合改革法案》(FDORA，Food and Drug Omnibus Reform Act)。在面對一些開(kāi)發(fā)商上市后驗證性研究中采取的"臥草"拖延時(shí)間的伎倆時(shí)，新頒布的FDORA法令有兩項內容值得關(guān)注。一是允許FDA要求制藥商在獲取加速批準的同時(shí)就已經(jīng)開(kāi)展驗證性研究，否則FDA將有權力對該項申請不予批準，即便數據完 美。再生元就成為了這條規定的首位"試法者"。2024年3月25日，再生元的CD20xCD3雙特異性抗體odronextamab針對復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤（FL）和復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的兩項申請均遭到了FDA的拒絕。FDA的完整回復函里強調的問(wèn)題，既不是有效性和安全性，也不是臨床設計，抑或CMC，而是odronextamab的驗證性試驗的時(shí)間表沒(méi)有證明驗證性研究在其sBLA申請的同時(shí)"正在進(jìn)行"。再生元收到的這份CRL，可能是FDA歷史上首次因為"上市后研究時(shí)間表問(wèn)題"而頒發(fā)的，這個(gè)現象明確地釋放出了FDA緊縮加速批準監管政策的信號，也驗證了體現了FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任 Richard Pazdur 此前的承諾，即在加速批準之前對新抗癌藥物的驗證性試驗要求采取更強硬的立場(chǎng)。

       FDORA授予FDA的第二大權柄就是簡(jiǎn)化撤回程序，可以不召開(kāi)公開(kāi)聽(tīng)證會(huì )而直接撤回批準。在這方面的第一個(gè)試法者是Oncopeptides的多發(fā)性骨髓瘤藥物 Pepaxto（Melphalan flufenamide）。Pepaxto在2021年2月26日獲得FDA加速批準。在驗證新試驗出爐之后，FDA于2022年9月在咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議上投票（14:2）反對該藥物的獲益風(fēng)險概況。FDA在2023年7月提議Oncopeptides在美國撤回其藥品。8月，Oncopeptides對 FDA 的快速撤回提案提出了上訴。2024年2月，FDA正式撤回了對于Pepaxto的加速審批決定。從提議撤回到正式撤回，FDA使用了7個(gè)月的時(shí)間，從而創(chuàng )造了撤回加速批準的最快紀錄。Pepaxto的特殊性，在于它是FDA使用FDORA賦予他們的新權力而撤銷(xiāo)監管批準的第一個(gè)例子。體現在撤回是在不召開(kāi)聽(tīng)證會(huì )的情況下"截彎取直"直接做出的。加速批準的撤回近年來(lái)出現了"來(lái)也匆匆，去也匆匆"的勢頭（圖1），在得到了FDORA的加持后，加速批準項目"朝如青絲暮成雪"的現象有可能成為常態(tài)。

圖1. 加速批準藥物退市年份分布（數據來(lái)源：Bloomberg）。注：計數包括完全退出市場(chǎng)的藥物和留在市場(chǎng)上用于其他用途的部分退出藥物。具有多個(gè)批準的藥物，在不同年份撤回的情況，每年計算一次。

       FDA今年對于加速審批的兩次鐵腕監管行動(dòng)，顯示出以往對加速批準"優(yōu)柔寡斷"的FDA "現在好了，我能小跑兒了，我還能墊步"。

       那么對于希望繼續走加速批準道路的開(kāi)發(fā)商來(lái)說(shuō)，面對覺(jué)醒的FDA，應該如何謹言慎行，走同加速批準的道路，而不至于窮途而哭呢？

       以史為鑒??！

       • 保證確認性試驗完成

       加速批準藥物被褫奪的主要原因之一是驗證性試驗未完成。加速批準是一種有條件的監管決定，最重要的就是通過(guò)上市后的驗證性研究證明獲批產(chǎn)品的安全性和/或有效性。

       根據 2021 年的一項研究，那些在加速批準時(shí)已經(jīng)有確認性試驗中期分析數據的藥物，更有可能最終獲得完整批準。生物制藥開(kāi)發(fā)商現在需要考慮如何優(yōu)化規劃和資源分配來(lái)完成驗證性試驗，而且FDORA要求在獲得加速批準的同時(shí)就要證明驗證性"正在進(jìn)行中"。盡管這個(gè)"正在進(jìn)行中"的理解可能還有一些自由空間，但不審勢即寬嚴皆誤，再生元的odronextamab就是最新教材。

       • ?評估總體生存期

       業(yè)界對加速批準的一個(gè)主要詬病在于替代終點(diǎn)的使用，而不是明心見(jiàn)性地直指核心終點(diǎn)，即那些具有臨床意義且以患者為核心的表征指數。以加速批準最為盛行的腫瘤學(xué)領(lǐng)域為例，很多加速批準是憑借緩解率或無(wú)進(jìn)展生存期為替代終點(diǎn)而實(shí)現彎道超車(chē)的終南捷徑的，而并非具有明確臨床意義的總體生存期OS。獲得加速批準的藥物中有 87% 是基于緩解率為終點(diǎn)上市的。

       雖然使用替代終點(diǎn)正是加速批準之所以成為加速批準的關(guān)鍵點(diǎn)之一，但在上市后驗證性研究中仍然"抱殘守缺"地使用同樣的終點(diǎn)，試圖將加速批轉升級為完全批準，這就會(huì )產(chǎn)生問(wèn)題。由于替代終點(diǎn)可能會(huì )與客觀(guān)臨床獲益缺乏相關(guān)性而產(chǎn)生脫鉤，FDA很可能會(huì )對上市后研究無(wú)視總體生存期的做法感到不適。而實(shí)際上也的確只有 20% 的驗證性試驗使用總體生存期作為研究終點(diǎn)，這給FDA一種"知我者，謂我心憂(yōu)；不知我者，為我何求"的無(wú)奈感覺(jué)。

       當臨床適當且邏輯上可行時(shí)，生物制藥創(chuàng )新者應考慮為加速批準之后的驗證性試驗提供總體生存期的數據。

       • ?改進(jìn)研究設計

       加速批準有時(shí)可能是基于單臂研究，這一點(diǎn)得到數據的印證：自1992年推出加速批準政策出臺以來(lái)，大約 72% 的加速批準依靠的是單臂研究。很顯然，單臂研究缺少對照臂，這可能會(huì )給臨床意義的解讀造成困難。

       除此之外，使用單臂數據可能導致對益處的估計不足。由于缺乏對照組的比較，因此很難確定治療的真實(shí)效果。在這種情況下，成本效益分析往往依賴(lài)于模型。

       由于某些疾病的罕見(jiàn)性以及相關(guān)策略的適用性，可以通過(guò)增加隨機試驗的使用、避免單臂研究、改進(jìn)傳統的小樣本大小來(lái)加強研究設計。隨機試驗能夠有效地比較不同治療方法的效果，因為它們可以隨機分配參與者到不同的治療組或對照組，從而減少了偏倚的可能性。避免單臂研究也可以提高研究的可信度。改進(jìn)傳統的小樣本大小可以增加研究的統計能力和可靠性。

       • ?督促FDA建立明確指南

       作為受監管方的申請者，也具有"直諫"FDA的權力，要求后者在關(guān)鍵性法規上制定有章可循的條例，而不是模棱兩可、法外別傳。例如FDORA要求的加速批準決定做出的同時(shí)，驗證性研究必須"正在進(jìn)行中"的要求，就存在著(zhù)很大的"誤解空間"，FDA也在表示正在制定相關(guān)指南，避免"傷及無(wú)辜"。

       申請者可以在加速批準的申請過(guò)程中采取"反客為主"的策略與FDA實(shí)現互動(dòng)，參與新標準的制定。

       總結

       加速批準可能是FDA最飽受爭議的監管活動(dòng)之一，從Aduhelm到Elevidys，反對的聲音從未中斷。FDA本來(lái)坐擁眾多可以佐證自己決策英明的加速批準案例，但似乎都無(wú)法抵消那些制造出來(lái)的爭議。任何的銳意創(chuàng )新，都會(huì )與爭議甚至錯誤相生相隨。在逐漸完善加速批準制度的過(guò)程中，FDA也在尋找正本清源的策略，使得這項本意就在造?；颊叩恼咦畲蠡負P長(cháng)避短，既為那些深陷困頓的患者帶去希望，也要盡力避免"野狐談禪"的無(wú)效藥物恣意妄為。

       Ref.

       Langreth, R. et al. Drug Companies Are Minting Billions on Unproven Treatments With FDA Shortcut. Bloomberg. 15. 05. 2023.

       Rutherford, F. et al. FDA Hearing Targets Unproven $900,000 Drug for Deadly Cancer (1). Bloomberg Law. 16. 11. 2023.

       Maclean, R. FDA accelerated approval: implications for treatment innovation in oncology. PharmaLive.com. 01. 04. 2024.