近日，制藥巨頭諾華宣布與PROTAC龍頭企業(yè)Arvinas達成一項獨家戰略合作。諾華將獲得Arvinas的雄激素受體（AR）靶向的蛋白降解嵌合體（PROTAC）療法ARV-766在全球范圍內的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。此外，諾華還收購了Arvinas的另一款處于臨床前階段的AR靶向PROTAC療法AR-V7。
根據協(xié)議，諾華向Arvinas支付1.5億美元預付款，以及可能高達10.1億美元的開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)里程碑以及分級特許權使用費。此次合作總額將高達11.6億美元。
曾與默沙東、羅氏合作的PROTAC先驅
Arvinas成立于2013年，其創(chuàng )始人即是PROTAC概念提出者Craig Crews教授。公司致力于通過(guò)發(fā)現、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化PROTAC療法來(lái)改善癌癥、神經(jīng)退行性等重大疾病患者的生活。
目前，Arvinas已建立了PROTAC發(fā)現引擎和PROTAC靶向蛋白降解技術(shù)平臺，并以此開(kāi)發(fā)了多款PROTAC在研藥物。
作為PROTAC技術(shù)先驅?zhuān)蚴?款進(jìn)入臨床試驗的PROTAC藥物ARV-110就是由Arvinas研發(fā)的。ARV-110選擇性靶向降解AR，用于治療去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
本次合作的ARV-766也是一款靶向降解AR的PROTAC蛋白降解劑，在2023歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）大會(huì )上，ARV-766的I/II期臨床試驗中期數據表明，ARV-766可降解野生型和所有臨床相關(guān)AR配體結合域（LBD）突變，可使41%帶有任何LBD突變mCRPC患者達成PSA50（PSA水平降低了至少50%），并使50%攜帶AR L702H突變mCRPC患者達成PSA50。
Arvinas預計將于今年啟動(dòng)ARV-766治療mCRPC的Ⅲ期臨床試驗，并預定于第二季度與監管單位進(jìn)行相關(guān)討論。
Arvinas的另外一款在研產(chǎn)品ARV-471是一款口服靶向雌激素受體蛋白（ER）的PROTAC蛋白降解劑，開(kāi)發(fā)用于治療局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者。
ARV-471是Arvinas管線(xiàn)中進(jìn)展最快的分子，目前處于III期臨床試驗階段，預計該III期臨床試驗將于今年下半年完成。
憑借領(lǐng)先的管線(xiàn)進(jìn)展，Arvinas先后與默沙東、羅氏、拜耳、輝瑞等巨頭達成合作。
2015年7月，Arvinas與默沙東在蛋白降解領(lǐng)域達成合作，內容包括跨越多個(gè)治療領(lǐng)域的多種疾病靶點(diǎn)，如果所有研發(fā)、監管和商業(yè)里程碑付款都順利完成，Arvinas將有望獲得高達4.34億美元的收入。
同樣在2015年，Arvinas與羅氏旗下的基因泰克達成合作，將利用Arvinas的PROTAC技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)新的治療藥物。
2019年，Arvinas與拜耳達成協(xié)議，將利用Arvinas的PROTAC蛋白降解技術(shù)為心血管、腫瘤和婦科疾病患者開(kāi)發(fā)新的療法。
2021年，在前期合作的基礎上，輝瑞再次以高達6.5億美元預付款、14億美元里程碑付款，以及對Arvinas進(jìn)行3.5億美元股權投資的方式獲得了Arvinas ARV-471的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。
多年來(lái)，Arvinas在口服PROTAC產(chǎn)品生物利用率、臨床前研究中通過(guò)血腦屏障的降解物、人體藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)數據等方面都有突破。
隨著(zhù)基于PROTAC技術(shù)開(kāi)發(fā)的藥物逐漸走向臨床，這一賽道也迎來(lái)了研發(fā)熱潮。
PROTAC被視作革命性技術(shù)，熱度或趕超ADC
作為一種雙功能小分子，PROTAC的一端可以與靶蛋白結合，另一端則可以和E3泛素連接酶結合，這樣就能讓泛素連接酶與靶蛋白拉近，給靶蛋白打上泛素標簽，然后被細胞的蛋白酶體系統降解，從而有望通過(guò)消除致病蛋白來(lái)根除各類(lèi)疾病的病因，而非僅僅緩解癥狀?；赑ROTAC分子的這種特性，業(yè)界將其視為藥物發(fā)現和開(kāi)發(fā)的一項革命性技術(shù)。
在海外，除了以合作的方式布局PROTAC的MNC外，還有一些Biotech在深耕PROTAC賽道。
Kymera Therapeutics是一家處于臨床階段的生物制藥公司，其Pegasus平臺能夠利用人體天然蛋白質(zhì)循環(huán)機制降解致病蛋白質(zhì)，主要聚焦于不可成藥靶點(diǎn)。
Kymera的KT-474是一款靶向IRAK4的蛋白降解劑，今年1月，Kymera發(fā)表了KT-474的最新研究成果，I期臨床試驗結果初步證實(shí)，KT-474在治療炎癥性皮膚疾病方面具有潛力，這一結果標志著(zhù)蛋白降解領(lǐng)域向非腫瘤疾病的擴展邁出了重要一步。
目前，KT-474針對中重度特應性皮炎和化膿性汗腺炎的II期研究正在進(jìn)行中。
C4 Therapeutics（C4T）聚焦于蛋白質(zhì)降解劑研發(fā)領(lǐng)域，專(zhuān)注于利用人體對蛋白質(zhì)水平的自然調節過(guò)程來(lái)開(kāi)發(fā)新的治療候選藥物。C4T的核心技術(shù)平臺TORPEDO以E3泛素連接酶Cereblon為核心展開(kāi)研究，從設計、分析、預測三方面入手，能夠進(jìn)行高效精確的降解劑藥物開(kāi)發(fā)。通過(guò)TORPEDO平臺，C4T已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多款小分子新藥，包括靶向BRAF V600X突變的蛋白質(zhì)降解劑CFT1946和針對EGFR L858R蛋白的降解劑CFT8919等。
在國內，跟隨海外藥企的腳步，目前也已有多家專(zhuān)注于PROTAC藥物開(kāi)發(fā)的公司，處于第一梯隊的有海思科、海創(chuàng )藥業(yè)等。
海思科擁有3款在研的處于臨床階段的PROTAC藥物：HSK29116（BTK靶點(diǎn)）、HSK40118（EGFR靶點(diǎn)）和HSK38008（AR靶點(diǎn)）。
海創(chuàng )藥業(yè)布局了4款針對腫瘤的PROTAC在研藥物：HP518（AR 靶點(diǎn)）、HP568（ER 靶點(diǎn)）、HC-X029（AR-sv 靶點(diǎn)）、HC-X035（SHP2 靶點(diǎn)）。
對于PROTAC來(lái)說(shuō)，盡管在藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域取得了顯著(zhù)進(jìn)步，但其發(fā)展之路仍然面臨著(zhù)諸多挑戰。未來(lái)隨著(zhù)生物信息學(xué)和系統生物學(xué)的發(fā)展，將會(huì )發(fā)現更多與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)降解新靶點(diǎn)，與傳統小分子抑制劑相比，PROTAC將逐步顯示出其差異化。毋庸置疑，PROTAC極大地拓寬了藥物開(kāi)發(fā)在靶點(diǎn)選擇上的可能性，有潛力成為比ADC還火的賽道。
主要參考資料：
1. https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-enters-transaction-novartis-including-global-license.
2. https://www.arvinas.com/stories/breaking-barriers-in-biotech-the-arvinas-founding-story/.
3. Békés M, Langley DR, Crews CM. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(3):181-200. doi:10.1038/s41573-021-00371-6.
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