近日，CymaBay Therapeutics（以下簡(jiǎn)稱(chēng)"CymaBay"）宣布了其核心管線(xiàn)seladelpar治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的全球III期ENHANCE研究結果，引發(fā)市場(chǎng)關(guān)注。
值得一提的是，今年2月12日，吉利德曾以每股32.5美元的價(jià)格現金收購CymaBay，總股權價(jià)值約為43億美元。此次收購將進(jìn)一步擴充吉利德肝臟領(lǐng)域的產(chǎn)品線(xiàn)組合。同時(shí)seladelpar也成為吉利德重返肝病領(lǐng)域的一把"利劍"。那么，seladelpar有哪些獨特優(yōu)勢？
PPARδ激動(dòng)劑：Seladelpar
Seladelpar是一款強效、選擇性過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）δ激動(dòng)劑，具有調節膽汁酸合成、炎癥、纖維化和脂質(zhì)代謝、儲存和運輸基因的能力。
PPARδ屬于PPARs的一種。PPARs是一類(lèi)核轉錄因子，能夠調控多種參與細胞內外脂類(lèi)代謝的目的基因表達，以及脂肪細胞的分化。PPAR基因有PPARα、β、γ三種亞型，β亞型也叫PPARδ，其幾乎在所有組織均有低水平表達。
在針對PBC患者的全球III期RESPONSE研究中，評估了使用seladelpar與安慰劑相比，在對熊去氧膽酸 （UDCA） 反應不足或不耐受的原發(fā)性PBC患者中的有效性和安全性。
結果顯示：在seladelpar 10 mg組和5 mg組，分別有78.2%和57.1%的患者達到了復合終點(diǎn)，而安慰劑組僅有12.5%達到了復合終點(diǎn)。接受5 mg和10 mg seladelpar治療的患者中，堿性磷酸酶（ALP）恢復正常的比例分別為5.4% (p= 0.08)和27.3% (p < 0.0001)；而接受安慰劑治療的患者中ALP恢復正常的比例為0%。目前，ALP是受到FDA認可的治療PBC的替代終點(diǎn)。
此次RESPONSE研究的公布，揭示了seladelpar在PBC治療領(lǐng)域的潛力。
PBC領(lǐng)域新藥研發(fā)進(jìn)展
PBC是一種罕見(jiàn)的慢性進(jìn)行性自免肝病，會(huì )導致肝硬化和肝功能衰竭，免疫應答失常被認為是PBC發(fā)病的重要原因。目前獲FDA批準用于PBC治療的藥物僅2款：熊去氧膽酸（UDCA）和奧貝膽酸（Ocaliva），其中接受熊去氧膽酸治療的患者中，約有40%的患者不產(chǎn)生治療應答；奧貝膽酸則因肝損傷風(fēng)險被FDA給予黑框警告。因此，尋找安全、有效的治療藥物無(wú)比緊迫。
目前，PBC治療新藥主要分為PPAR激動(dòng)劑、FXR激動(dòng)劑、IBAT抑制劑等。
PPAR激動(dòng)劑
PPAR激動(dòng)劑代表藥物除了CymaBay的Seladelpar外，還有印度Zydus Cadila公司的Saroglitazar，這是一款PPARα/γ雙重激動(dòng)劑，同時(shí)具有調節PPARα和PPARγ活性的功能。Saroglitazar最早于2013年9月在印度獲批，用于治療非他汀類(lèi)藥物控制的2型糖尿病患者的糖尿病血脂異常和高甘油三酯血癥。
在治療對UDCA應答不佳的PBC患者的臨床試驗中，在Saroglitazar 4mg組和 2mg組與對照組相比，第4周時(shí)，Saroglitazar 4mg組和2mg組的ALP水平均迅速降低，這在整個(gè)治療過(guò)程中一直持續。第16周時(shí)，Saroglitazar 4mg、2mg和對照組中，GGT（谷氨酰轉移酶）水平分別降低79.7U/L、124.5U/L和30.9U/L。與基線(xiàn)相比，ALP水平降低≥15%患者百分比在Saroglitazar 4mg（84.6%）和2mg組（92.9%），均顯著(zhù)高于對照組（僅20%）。
本研究表明Saroglitazar即使在對UDCA無(wú)反應的患者中也可能起作用，為難治性PBC患者提供了新的、有潛力的治療方法。
FXR激動(dòng)劑
法尼醇X受體（FXR）是一種參與膽汁酸穩態(tài)調節的核激素受，可抑制膽酸合成限速酶基因CYP7A1的表達，抑制膽汁酸（BA）合成；其次，可以抑制肝細胞NTCP/OATP表達，抑制BA重吸收；而且可以促進(jìn)肝細胞BSEP表達，從而促進(jìn)BA排泄。因此，FXR被視為治療PBC的理想靶點(diǎn)。
奧貝膽酸就是一款FXR激動(dòng)劑，除此之外，代表藥物還有Tropifexor，這是一款由諾華研發(fā)的FXR激動(dòng)劑，在PBC患者治療中，GGT和ALP均有改善，但ALP下降幅度低，存在瘙癢副作用。
IBAT抑制劑
回腸膽汁酸轉運蛋白（IBAT）抑制劑主要用來(lái)開(kāi)發(fā)治療PBC患者的膽汁淤積性瘙癢癥，目前已進(jìn)展至全球III期臨床。在PBC患者中，用于肝臟的膽汁流出受到干擾，產(chǎn)生的過(guò)量膽汁酸被認為會(huì )引起膽汁淤積性瘙癢，且不能通過(guò)抓撓來(lái)緩解，可使人衰弱、疲勞等，甚至需要進(jìn)行肝移植。
GSK研發(fā)的linerixibat是一種IBAT小分子抑制劑，通過(guò)阻斷小腸中膽汁酸的吸收，減少循環(huán)中瘙癢性膽汁酸，從而達到緩解瘙癢的目的。
在一項針對PBC膽汁淤積性瘙癢患者進(jìn)行的IIb期研究中，結果顯示，linerixibat可顯著(zhù)改善患者的瘙癢程度。
PBC作為一種慢性膽汁淤積性肝病，在我國發(fā)病率及患病率均呈逐漸上升的趨勢。盡管UDCA 可以改善患者的長(cháng)期預后和生存率，但仍有約40%的患者應答不佳，由于現有可用藥物的局限性，研究者開(kāi)始尋求新的治療藥物，其中以FXR激動(dòng)劑和PPAR激動(dòng)劑潛力最大。
主要參考資料：
1.Raj Vuppalanchi, Stephen H. Caldwell，Nikolaos Pyrsopoulos，et al.Proof-of-concept study to evaluate the safety and efficacy of saroglitazar in patients with primary biliary cholangitis[J].J Hepatol.2022；76:75-85.
2.https://us.gsk.com/en-us/media/press-releases/gsk-presents-phase-2b-data-on-linerixibat-for-the-treatment-of-cholestatic-pruritus-in-primary-biliary-cholangitis-pbc/.
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