作者：小金同學(xué)
BTK抑制劑澤布替尼銷(xiāo)售崛起
二代BTKi銷(xiāo)售強勁
百濟神州昨日發(fā)布今年一季度報告，Q1實(shí)現收入7.52億美元，其中產(chǎn)品收入7.47億美元，同比增長(cháng)82%：其中澤布替尼銷(xiāo)售額4.89億美元，收入逐季爬坡。澤布替尼實(shí)現多國上市，今年一季度美國市場(chǎng)實(shí)現收入3.51億美元，同比大幅提升153%，由于臨床頭對頭優(yōu)效伊布替尼，澤布替尼在美國市場(chǎng)的份額大幅提升。
全球范圍內共上市6款BTK抑制劑，分為三代，第一代代表伊布替尼（強生&艾伯維），于2013年首次上市，至今已上市11年，銷(xiāo)售額峰值接近百億美元，即使到現在也是市場(chǎng)份額最大的一款BTKi。伊布替尼的出現使B細胞惡性腫瘤治療進(jìn)入靶向治療時(shí)代，但因為選擇性差，出現脫靶效應，副反應嚴重。
第二代BTK抑制劑的出現，主要目的是通過(guò)提高靶點(diǎn)選擇性，改善一代出現的不良反應問(wèn)題，代表藥品主要有阿卡替尼（阿斯利康）、澤布替尼（百濟神州）、奧布替尼（諾誠健華）等，其中阿卡替尼及澤布替尼實(shí)現全球范圍上市。目前上市的第一代及第二代均為共價(jià)BTKi，疾病進(jìn)展和獲得性耐藥（Cys481突變，在MCL和高危CLL/SLL發(fā)生機率更高）而停止治療仍是共價(jià)BTKi的限制所在，這也是三代BTK抑制劑出現的原因，當前三代抑制劑僅上市一款，是來(lái)自禮來(lái)的吡托布魯替尼，于去年1月首次獲批上市，目前國內處于上市優(yōu)先審評階段。
在產(chǎn)品銷(xiāo)售放量方面，二代產(chǎn)品表現強勁，阿卡替尼Q1銷(xiāo)售額7.18億美元，yoy+35%，阿卡替尼市場(chǎng)占比接近25%；澤布替尼銷(xiāo)售額增速高漲，一季度同比增長(cháng)高達131.75%，今年3月澤布替尼美國新獲批FL的治療，適應癥布局進(jìn)一步擴展，未來(lái)預計市占率進(jìn)一步提升，有望超過(guò)阿卡替尼；一代產(chǎn)品伊布替尼銷(xiāo)售額自2021年之后逐漸下滑，市場(chǎng)份額逐漸被侵蝕，截止2023年銷(xiāo)售額68.56億美元，但依然占據5成以上市場(chǎng)份額，對于二三代產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，還有較大替代空間。今年一季度伊布替尼銷(xiāo)售額16.22億美元（其中強生/美國外地區收入8.38億美元，yoy-5.2%，艾伯維/美國地區收入7.84億美元，yoy-4.5%），銷(xiāo)售額持續下降。
而三代BTK抑制劑目前才上市1年左右時(shí)間，銷(xiāo)售額較小，但禮來(lái)2023年財報表示未來(lái)吡托布魯替尼將成為新的增長(cháng)引擎之一，那是什么支撐吡托布魯替尼的高增長(cháng)呢？
主流BTKi銷(xiāo)售額
圖片來(lái)源：公開(kāi)資料整理
三代新星吡托布魯替尼
冉冉升起
機制：顯著(zhù)降低耐藥性
吡托布魯替尼作為BTKi賽道的潛力選手，在臨床前研究中，吡托布魯替尼對BTK的選擇性就表現出比其他98%的激酶高300倍；結構設計上，采用非共價(jià)可逆結合方式，不依賴(lài)于與Cys481結合，因此減少耐藥性限制問(wèn)題，除此之外，吡托布魯替尼半衰期顯著(zhù)延長(cháng)，能夠實(shí)現持續抑制作用。前兩代BTK抑制劑的耐藥突變大多與C481突變有關(guān)，因此Pirtobrutinib可治療已對前兩代BTK抑制劑耐藥的患者。
第一二三代BTK抑制劑對比
圖片來(lái)源：平安證券
臨床：前線(xiàn)療效更加亮眼
吡托布魯替尼最新批準是基于BRUIN臨床I/II期108例接受Pirtobrutinib治療的CLL/SLL患者數據，這些患者既往至少接受過(guò)兩種療法，包括BTK抑制劑和BCL-2抑制劑。符合療效條件的患者既往接受過(guò)中位5線(xiàn)治療（范圍：2-11線(xiàn)），77%的患者（77%）因疾病難治或進(jìn)展而停用最后一種BTK抑制劑。結果顯示，患者的總緩解率（ORR）達72%（95% CI：63-80），緩解持續時(shí)間（DOR）為12.2個(gè)月（95% CI：63-80）。匯總安全性分析顯示，20%或以上患者發(fā)生與Jaypirca治療相關(guān)最常見(jiàn)不良反應（包括實(shí)驗室檢查異常）為中性粒細胞計數降低、血紅蛋白降低、疲乏、淋巴細胞計數降低、肌肉骨骼疼痛、血小板計數降低、腹瀉、COVID-19、瘀傷和咳嗽，整體安全性良好。
BRUIN臨床CLL/SLL療效數據
在2023年ASH年會(huì )上，禮來(lái)公布了Pirtobrutinib治療CLL/SLL患者的長(cháng)期隨訪(fǎng)數據，數據顯示其在既往至少接受過(guò)2線(xiàn)治療的CLL/SLL患者中的表現更為驚艷。在282名既往接受過(guò)BTK抑制劑治療的患者中，接受Pirtobrutinib治療患者的ORR高達81.6%，且無(wú)論患者的既往治療、年齡或突變狀態(tài)如何，所有亞組的緩解率都是一致的。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為27.5個(gè)月時(shí)，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為19.4個(gè)月。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為29.3個(gè)月時(shí)，患者的中位總生存期尚無(wú)法估計。
適應癥：先發(fā)重磅，新興領(lǐng)域徐徐圖之
適應癥方面，二代布局最廣，以澤布替尼為代表，也是其高增長(cháng)的原因，當前已涉足5種血液瘤并獲批多線(xiàn)治療，相對伊布替尼來(lái)說(shuō)適應癥上已實(shí)現反超，國內上市的奧布替尼也已成功獲批三種血液瘤的治療。目前吡托布魯替尼只獲批了兩種血液瘤的后線(xiàn)治療，首發(fā)適應癥為經(jīng)包含BTK抑制劑在內、至少2線(xiàn)的系統性療法的復發(fā)/難治性MCL患者，去年12月再一次被FDA加速批準用于既往接受過(guò)至少2線(xiàn)包括BTK抑制劑和BCL-2抑制劑在內的CLL/SLL成人患者的治療。與其他BTKi相比，吡托布魯替尼目前獲批適應癥數量較為單薄。但從在不同適應癥的銷(xiāo)售額權重來(lái)說(shuō)，CLL/SLL適應癥為BTK抑制劑的必爭之地，以澤布替尼為例在去年1月美國新增CLL/SLL的一線(xiàn)治療適應癥，實(shí)現初治及經(jīng)治的覆蓋之后，今年百濟披露澤布替尼80%的銷(xiāo)售額來(lái)自CLL，禮來(lái)優(yōu)先選擇滲透CLL賽道，如果對標伊布替尼成功，參考澤布替尼頭對頭對標伊布替尼臨床試驗成功后在美國銷(xiāo)售的放量速度，未來(lái)很可能會(huì )對二代造成銷(xiāo)售壓力。
全球上市BTKi相關(guān)適應癥
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除在血液瘤方面的應用外，BTK靶點(diǎn)的異常激活也與多種自身免疫疾病相關(guān)，因此海外多個(gè)大廠(chǎng)在BTK的開(kāi)發(fā)策略上選擇差異化布局，紛紛進(jìn)軍自免等疾病領(lǐng)域，比如原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、多發(fā)性硬化癥（MS）等適應癥。
1）ITP：關(guān)于ITP的臨床研究中賽諾菲已獲得階段成果，今年4月賽諾菲宣布其BTK抑制劑Rilzabrutinib（SAR444671/PRN-1008）治療持續性或慢性免疫性血小板減少癥（ITP）成年患者的III期LUNA 3試驗達到了主要終點(diǎn)。
BTK抑制劑治療ITP的研發(fā)管線(xiàn)
圖片來(lái)源：平安證券
2）SLE適應癥：在對SLE的治療研究中，全球范圍內已有廠(chǎng)家進(jìn)入II期臨床，如默克、艾伯維、BMS等，但其中部分廠(chǎng)家II期結果并不樂(lè )觀(guān)，進(jìn)度最快的為諾誠健華的奧布替尼，II期臨床結果積極。
BTK抑制劑在SLE的在研管線(xiàn)
圖片來(lái)源：平安證券
根據GlobalData預測，吡托布魯替尼將在2032年主導CLL BTK抑制劑市場(chǎng)，占據60%的需求，年銷(xiāo)售額有望達到30億美元，在對吡托布魯替尼較高的銷(xiāo)售預期下，離不開(kāi)的是優(yōu)秀的臨床數據支撐，以及適應癥開(kāi)疆擴土的市場(chǎng)保證。
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