對于恒瑞醫藥來(lái)說(shuō)，與60億美元出海同步到來(lái)的，還有一個(gè)壞消息：雙艾組合在美國的上市申報遇到了困難。
5月17日，恒瑞醫藥海外合作伙伴Elevar 的母公司HLB，宣布收到FDA就卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（“雙艾組合”）用于一線(xiàn)治療不可切除肝細胞癌（HCC）患者的新藥申請（NDA）發(fā)出的完整回復函（CRL）。
FDA在CRL中主要強調了兩項內容：化學(xué)、制造和控制（CMC）問(wèn)題；對在俄羅斯和烏克蘭的關(guān)鍵臨床試驗中心的檢查尚未完成。
也就是說(shuō)，還需要整改生產(chǎn)問(wèn)題，重新提交上市申請，雙艾組合才能進(jìn)入美國市場(chǎng)。
根據HLB方面披露的信息，FDA未對雙艾組合的臨床數據提出異議擔憂(yōu)。HLB公司CEO Jin Yang-gon在youtube上進(jìn)行了回應，其表示CRL提出的問(wèn)題并非根本性問(wèn)題，可以通過(guò)其他方法解決。
但進(jìn)度的延緩，依然給HLB帶來(lái)極大的壓力，公司股價(jià)應聲暴跌30%，并且，其旗下多家子公司，包括HLB Life Science、HLB Therapeutics、HLB Biostep、HLB Pharma等均暴跌30%。
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雙艾組合上市遇阻
2023年5月17日，Elevar宣布，已向FDA提交了新藥上市申請，將卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯(lián)用，一線(xiàn)治療不可切除肝細胞癌患者。
肝癌是個(gè)大賽道。根據GLOBOCAN 2020公布的數據，肝癌為全球第六位高發(fā)腫瘤，死亡率高居第三。在患者群體不小的同時(shí)，這一賽道的臨床未滿(mǎn)足需求也真實(shí)存在。
因此，藥企們打響了爭奪晚期肝癌治療的研發(fā)大戰。而在各種聯(lián)合療法成為腫瘤界趨勢后，靶向聯(lián)合免疫治療也為晚期肝癌治療打開(kāi)了思路，常見(jiàn)的組合是免疫檢查點(diǎn)抑制劑+抗血管生成靶向藥物。
雙艾組合便是這種組合。其中，阿帕替尼能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長(cháng)，同時(shí)改善腫瘤微環(huán)境，增強PD-1響應率，與PD-1聯(lián)用起到1+1＞2的效果。
在臨床試驗中，雙艾組合的協(xié)同作用也得到了證實(shí)。根據III期臨床研究結果，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)與總生存期 (OS)兩個(gè)臨床終點(diǎn)都達到了陽(yáng)性結果。
具體來(lái)說(shuō)，雙艾組合與索拉非尼的中位PFS分別為5.6個(gè)月對比3.7個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了48%；而中位OS分別為22.1個(gè)月對比15.2個(gè)月，死亡風(fēng)險降低了38%。
值得一提的是，22.1個(gè)月的總生存期，超越了經(jīng)典的聯(lián)合方案T+A（貝伐珠單抗+阿替利珠單抗）在IMbrave150 三期臨床試驗的中位OS為19.2個(gè)月的記錄，打破了不可切除的肝癌領(lǐng)域三期臨床試驗中的最長(cháng)生存期記錄。在安全性方面，雙艾組合不良反應的發(fā)生率略高于索拉非尼。
臨床數據不錯。3月36日，Elevar 的母公司HLB也曾發(fā)布消息稱(chēng)，雙艾組合已經(jīng)完成了FDA新藥審查的終審。“這次審查FDA沒(méi)有提出任何導致新藥許可障礙或延遲的特殊問(wèn)題。因此，現在只留下了最后的許可程序，我們判斷對新藥許可的可能性和期待比以前高得多。”
在沒(méi)有意外的情況下，FDA將在5月31日作出審議。然而，意外終究還是出現了。5月17日，HLB宣布其與恒瑞醫藥，于上午6:54收到了FDA的CRL。
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FDA質(zhì)疑恒瑞醫藥CMC
根據HLB的說(shuō)法，CRL中主要強調了兩個(gè)問(wèn)題。
其一是化學(xué)、制造和控制（CMC）問(wèn)題；其二是對在俄羅斯和烏克蘭的關(guān)鍵臨床試驗中心的檢查尚未完成。
所謂CMC全稱(chēng)為Chemical Manufacturing and Control，包括生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究及穩定性研究等，即藥學(xué)研究部分。也就是說(shuō)，雙艾組合在產(chǎn)業(yè)化環(huán)節遇到了阻礙。
關(guān)于這一點(diǎn)，根據Korea Biomedical Review報道，HLB表示恒瑞醫藥在CMC檢查期間面臨輕微的批評，他們認為這些問(wèn)題已經(jīng)得到了充分解決。然而，FDA似乎對江蘇對卡瑞利珠單抗生產(chǎn)過(guò)程的回應不滿(mǎn)意。
雖然上述問(wèn)題得到解決后，雙艾組合依然有可能獲得批準，但監管層面的不確定性讓市場(chǎng)產(chǎn)生憂(yōu)慮。有數據統計，FDA的完整回應函會(huì )將產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)的時(shí)間平均推遲14個(gè)月。
HLB公司CEO Jin Yang-gon表示，CRL是糾正和重新提交的指令，而不是拒絕。其表示，“我們非常接近讓新藥獲得批準”。
然而，市場(chǎng)并不買(mǎi)賬。消息公布后，公司股價(jià)應聲暴跌30%，并且，其旗下多家子公司，包括HLB Life Science、HLB Therapeutics、HLB Biostep、HLB Pharma等均暴跌30%。
醫藥產(chǎn)業(yè)環(huán)節諸多，不僅對研發(fā)速度有要求，更考驗臨床研究、臨床數據分析和申報注冊、產(chǎn)業(yè)化等多個(gè)環(huán)節，每個(gè)環(huán)節都事關(guān)成敗。
因CMC問(wèn)題而臨床研發(fā)、上市受阻的情況屢見(jiàn)不鮮。有數據顯示，FDA在2008-2017年期間的完整回應函中，共計提出644個(gè)具體問(wèn)題，其中CMC相關(guān)問(wèn)題最為普遍，共出現125次，占總問(wèn)題30.4%。而這些問(wèn)題，又主要集中在biotech身上。
只是沒(méi)想到，恒瑞醫藥也“翻車(chē)”了。
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