5月14日，和黃醫藥發(fā)布公告稱(chēng)，其已與恒瑞醫藥達成合作，啟動(dòng)索凡替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗用于治療初治胰腺導管腺癌的2/3期研究。

       5月18日，恒瑞醫藥發(fā)布公告稱(chēng)，收到了美國FDA關(guān)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線(xiàn)治療的生物制品許可申請的完整回復信。信中回復稱(chēng)會(huì )基于企業(yè)對生產(chǎn)場(chǎng)地檢查缺陷的完整答復進(jìn)行全面評估，并且由于部分國家的旅行限制，在審查周期內也無(wú)法全部完成該項目必需的生物學(xué)研究監測計劃(BIMO)臨床檢查。

       對于恒瑞的卡瑞利珠單抗，還真是好事多磨，和黃與恒瑞的強強聯(lián)合，最終又會(huì )走向怎樣的結局？

       出海的不容易

       恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗，已在中國獲批9個(gè)適應癥，是目前獲批適應癥和覆蓋瘤種數量領(lǐng)先的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品，2023年8月其“雙艾組合”向FDA提交出的BLA申請獲受理，外界對其海外獲批上市也曾寄予厚望，如今也充分說(shuō)明了國產(chǎn)創(chuàng )新藥出海的困難程度。

       在PD-1領(lǐng)域內，與卡瑞利珠單抗有著(zhù)經(jīng)歷的，還有信達生物的信迪利單抗，不同的是，未通過(guò)批準是因為沒(méi)有納入足夠的美國患者數據。

       生產(chǎn)場(chǎng)地檢查缺陷的問(wèn)題整改其實(shí)好解決，也能夠解決，畢竟屬于藥企能夠控制的范圍內，但在俄羅斯和烏克蘭的關(guān)鍵臨床試驗中心的檢查，由于政局緣故，就不在可控范圍內了。

       參考首個(gè)登美國產(chǎn)PD-1的秘訣，FDA對有著(zhù)同樣“缺點(diǎn)”的特瑞普利單抗與替雷利珠單抗，卻甚是包容：

       2023年10月，一次性批準了特瑞普利單抗的兩項適應癥，聯(lián)合順鉑/吉西他濱作為轉移性或復發(fā)性局部晚期鼻咽癌成人患者的一線(xiàn)治療；單藥治療既往含鉑治療過(guò)程中或治療后疾病進(jìn)展的復發(fā)性、不可切除或轉移性鼻咽癌的成人患者。

       2024年3月，替雷利珠單抗獲FDA批準，用于單藥治療既往接受過(guò)系統化療（不含PD-1/L1抑制劑）后不可切除或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）的成人患者，產(chǎn)品預計將于2024年下半年在美國上市。

       值得注意的是，君實(shí)與百濟神州PD-1在首項適應癥方面并未選患病率更高、市場(chǎng)空間更大的“大癌種”，而是鼻咽癌等小眾疾病，這部分適應癥美國尚無(wú)治療該類(lèi)腫瘤的免疫療法獲批，符合美國“未被滿(mǎn)足的臨床需求”條件，也屬于實(shí)打實(shí)的差異化競爭。

       而特瑞普利單抗的登美成功，為其他藥企提供了可借鑒經(jīng)驗，替雷利珠單抗的獲批，則更加強化了國產(chǎn)創(chuàng )新藥出海的信心，思考未來(lái)怎樣制定能打動(dòng)美國臨床需求的適應癥，才能一舉撬開(kāi)FDA的“大門(mén)”。

       和黃醫藥的出海夢(mèng)

       和黃醫藥在腫瘤領(lǐng)域，作為Biotech藥企，不僅在港美英三地IPO上市，且自主研發(fā)獲批了腫瘤藥物“替尼三將”，此外，還引進(jìn)上市了一款EZH2口服抑制劑腫瘤藥物--他澤司他。

       在“替尼三將”與“他澤司他”的護駕下，和黃醫藥前幾年的虧損業(yè)績(jì)并未得到明顯的改善，直到2023年，其業(yè)績(jì)正式扭虧為盈，據2023年報顯示，總收入為8.38億美元，應占凈收益為1.01億美元。

       圖片來(lái)源：根據和黃醫藥歷年年報整理

       其2023年扭虧為盈的主要原因，系2023年獲FDA批準上市的“呋喹替尼”帶來(lái)大額的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)。

       2023年11月，呋喹替尼獲美國FDA批準上市，商品名為FRUZAQLA，用于經(jīng)治轉移性結直腸癌患者，至此，和黃醫藥終于用自研腫瘤新藥開(kāi)辟了海外新戰場(chǎng)，呋喹替尼的銷(xiāo)售額也持續走高，2023年銷(xiāo)售額為1.23億美元，同比增長(cháng)31.12%。

       值得一提的是，呋喹替尼美國版（FRUZAQLA）的銷(xiāo)售額為1510萬(wàn)美元，這僅僅是2023年11月在美國獲批上市后不到2個(gè)月的市場(chǎng)表現，此外，和黃醫藥在2023年還獲得武田引進(jìn)呋喹替尼的4.35億美元首付款和里程碑付款。

       若沒(méi)有呋喹替尼的出海成功，和黃醫藥2023年的利潤額甚至可能仍是負值。足見(jiàn)出海對于和黃醫藥業(yè)績(jì)的重要性。

       至于“替尼三將”中的另外兩個(gè)，鑒于早些年索凡替尼也曾折戟美國FDA，加之如今呋喹替尼的出海成功，“替尼三將”持續出海已成為必須，索凡替尼要想順利打開(kāi)美國市場(chǎng)，進(jìn)而打開(kāi)歐洲、日本等其他國家市場(chǎng)，要么補齊國際多中心臨床試驗短板，要么有新的適應癥砝碼引起美國FDA的重視。

       共同的夢(mèng)，共同的目標

       恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗，與和黃醫藥的索凡替尼，都有著(zhù)登陸美國市場(chǎng)的雄心壯志，然而，都因各自的原因暫時(shí)未能如愿以?xún)敗?/p>

       與PD-1雙宿雙飛。因索凡替尼有著(zhù)通過(guò)抑制血管生成、阻斷腫瘤相關(guān)巨噬細胞積累并促進(jìn)效應T細胞滲透到腫瘤的能力，能有助提升PD-1的抗腫瘤活性，和黃醫藥正試圖通過(guò)與PD-1藥物聯(lián)用，拓寬索凡替尼的適應癥空間，中國已開(kāi)展了聯(lián)合拓益（特瑞普利單抗）治療9種實(shí)體瘤類(lèi)型的2期研究。

       圖片來(lái)源：和黃醫藥2023年報

       特瑞普利單抗的獲批秘訣，是可以復制的經(jīng)驗，選擇胰腺導管腺癌作為突破點(diǎn)非常適合，被稱(chēng)為癌王的胰腺癌，患者平均5年存活率低于10%，僅不到20%的轉移性胰腺癌患者能夠存活超過(guò)一年，而胰腺導管腺癌又占胰腺癌的90%以上，在醫療發(fā)達的美國，胰腺癌治療方案也大同小異。

       中國胰腺癌診療指南（2022年版）將白蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱聯(lián)用作為多個(gè)類(lèi)型胰腺癌的推薦用藥方案之一，而NCCN胰腺癌臨床實(shí)踐指南（2023.V2版）同樣如此，盡管在其他推薦方案中新增NALIRIFOX，但也注明“雖然NCCN認可有高級別證據支持NALIRIFOX優(yōu)于吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇，但應注意到，與FOLFIRINOX相比，似乎并不具有優(yōu)勢，且會(huì )增加相當多的費用”。

       圖片來(lái)源：NCCN胰腺癌臨床實(shí)踐指南2023.V2版

       兩強聯(lián)手，共圖霸業(yè)。向“癌王”挑戰若能成功，將成為索凡替尼被美國FDA重視的砝碼，有了突破點(diǎn)，選擇并肩作戰的“戰友”就又是一門(mén)學(xué)問(wèn)。

       恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗，已在中國獲批9個(gè)適應癥，成為獲批適應癥和覆蓋瘤種數量領(lǐng)先的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品，其實(shí)，和黃醫藥早就在索凡替尼與其他療法聯(lián)合使用的探索性研究中，嘗試過(guò)與卡瑞利珠單抗聯(lián)用效果。

       據一項使用索凡替尼與卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療胰腺癌的臨床試驗數據顯示，中位PFS及OS分別為9.2個(gè)月和15.6個(gè)月，索凡替尼僅聯(lián)合化療的對照組分別為6.3個(gè)月和8.6個(gè)月，而單接受吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合療法的中位PFS為5.8個(gè)月。

       而恒瑞醫藥也正需要加持卡瑞利珠單抗能夠在美獲批的含金量，此時(shí)，選擇與和黃醫藥合作可謂是明智之舉。

       據ClinicalTrials.gov查詢(xún)顯示，索凡替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗的臨床試驗對比用藥方案共3種，分為索凡替尼、卡瑞利珠、白蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱的聯(lián)合療法、白蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合療法，以及索凡替尼、白蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合療法。

       圖片來(lái)源：ClinicalTrials.gov

       和黃醫藥與恒瑞醫藥的臨床試驗目的很明確，就是要替代白蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合治療胰腺癌的一線(xiàn)位置。

       小 結

       好藥的研發(fā)獲批，不能光靠在臨床試驗上的一味蠻干，重要市場(chǎng)的選擇，開(kāi)發(fā)策略的及時(shí)調整，往往能為藥品的順利獲批上市，以及上市后的市場(chǎng)表現起到?jīng)Q定性作用。

       和黃醫藥及恒瑞醫藥的強強聯(lián)合，不僅可助推產(chǎn)品早日在海外獲批上市，且快速有效占領(lǐng)市場(chǎng)。