原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種罕見(jiàn)的自身免疫性肝臟疾病，目前全球獲批治療PBC的藥物非常有限，僅有3款藥物。
有限的治療選擇下，存在巨大的未滿(mǎn)足的臨床需求。
Coherent Market Insights報告顯示，2017年全球PBC治療市場(chǎng)規模為5.26億美元，未來(lái)10年復合增長(cháng)率將保持在36.3%，預計2026年將達到85.93億美元。
百億美元市場(chǎng)待爆發(fā)，誰(shuí)將成為全球第四款PBC藥物？
01 獲批藥物僅3款
PBC的進(jìn)展與增加的肝相關(guān)死亡風(fēng)險相關(guān)，目前其發(fā)病機制尚不明確，可能與遺傳因素及其與環(huán)境因素相互作用所導致的免疫紊亂有關(guān)。
目前，全球獲批治療PBC的藥物非常有限。其中熊去氧膽酸（UDCA）是全球公認的PBC一線(xiàn)治療藥物，具有改善患者生化指標、緩解病理改變和延緩病程進(jìn)展的作用，但約40%的患者對UDCA治療應答不佳。
Ocaliva（奧貝膽酸）于2016年5月被FDA批準單藥治療無(wú)法耐受UDCA的成人PBC，或聯(lián)合UDCA治療UDCA療效不佳的成人PBC。奧貝膽酸是一種法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑，其可以誘導肝細胞合成和分泌更多的膽汁酸，并抑制肝細胞合成甘油三酯，從而保護肝臟，減輕肝臟炎癥、壞死和纖維化的進(jìn)程。不過(guò)，Ocaliva治療會(huì )導致患者的瘙癢癥發(fā)生率增加，并引起低密度脂蛋白膽固醇水平升高。
Iqirvo（elafibranor）是近期獲批的一款PBC新藥，它是一種每日1次口服的過(guò)氧化物酶體增生激活受體(PPAR)激動(dòng)劑，被FDA批準聯(lián)合UDCA用于治療對UDCA應答不足的成人PBC，或單藥治療對UDCA不耐受的PBC患者。
Ocaliva和Iqirvo這兩款藥物的適應癥人群相同，均可降低PBC患者的血清堿性磷酸酶水平。值得注意的是，Ocaliva是全球首個(gè)獲批的PBC二線(xiàn)療法，業(yè)界非?？春迷撍?，Evaluate Pharma曾預測其2020年銷(xiāo)售額有望達到30億美元，事實(shí)上，2020年其銷(xiāo)售額為3.13億美元。
02 Seladelpar即將撞線(xiàn)
目前全球還有多款在研PBC新療法，詳見(jiàn)下表。這些在研PBC療法作用靶點(diǎn)相對集中，主要包括PPAR、FXR。其中setanaxib作用靶點(diǎn)比較新穎，它是一種NOX4和NOX1抑制劑，具有抗炎和抗纖維化作用，曾被FDA授予治療PBC的孤兒藥資格認定。
我國藥企也積極布局PBC領(lǐng)域，不過(guò)在研藥物最快處于2期臨床，而且其中有些藥物作用靶點(diǎn)未知，且藥物類(lèi)型不局限于小分子藥物，如TB001是作用靶點(diǎn)未知的雙靶點(diǎn)多肽藥物。
表1 全球部分在研PBC藥物
資料來(lái)源：公開(kāi)資料整理
Seladelpar：正接受FDA優(yōu)先審查
Seladelpar是一款口服強效選擇性PPARδ激動(dòng)劑，臨床前和臨床數據顯示其具有參與調節膽汁酸合成、炎癥、纖維化和脂質(zhì)代謝、儲存和運輸基因的能力。目前，該藥治療PBC的新藥申請正在美國接受優(yōu)先審查，PDUFA日期為2024年8月14日。
已公布的Seladelpar在對UDCA反應不足或不耐受的PBC患者中開(kāi)展的全球3期臨床試驗RESPONSE的數據顯示：seladelpar 10 mg組和5 mg組治療組分別有78.2%和57.1%的患者達到復合終點(diǎn)，而安慰劑組僅有12.5%達到復合終點(diǎn)；5 mg和10 mg seladelpar治療組中堿性磷酸酶（ALP）恢復正常的比例分別為5.4%(p=0.08)和27.3%(p<0.0001)，而接受安慰劑治療的患者中ALP恢復正常的比例為0%；與安慰劑相比，中度至重度瘙癢(NRS≥4)患者中10 mg seladelpar對瘙癢的改善具有統計學(xué)意義(p<0.02)；與安慰劑組相比，seladelpar組丙氨酸轉氨酶顯著(zhù)降低(5 mg:23.4%;10 mg:16.7%；安慰劑：4%)。
此外，Seladelpar在PBC患者中開(kāi)展的開(kāi)放性擴展研究ASSURE也已取得積極結果。數據顯示：10mg Seladelpar治療組中70.3%的患者達到了具有臨床意義的綜合反應終點(diǎn)，37.2%的患者在12個(gè)月后達到了ALP正?；?。此外，Seladelpar治療還會(huì )顯著(zhù)降低PBC患者的谷氨酰轉肽酶（GGT）、丙氨酸轉氨酶（ALT）和總膽紅素（TB）水平，分別降低36.4%、25.2%和9.2%。
值得一提的是，Seladelpar由CymaBay開(kāi)發(fā)，今年2月，吉利德通過(guò)斥資43億美元收購CymaBay將Seladelpar納入囊中。而吉利德之所以如此大手筆，正是看中了Seladelpar的潛力。CymaBay在與吉利德的溝通中給出了seladelpar明確的銷(xiāo)售預期，2037年將實(shí)現23.94億美元的最高峰值。
Linerixibat：緩解PBC瘙癢癥狀
Linerixibat是一種口服小分子回腸膽汁酸轉運體（IBAT）抑制劑，其通過(guò)阻斷小腸中膽汁酸的吸收，減少循環(huán)中瘙癢性膽汁酸，從而達到緩解瘙癢的目的。已公布的一項多中心、隨機、平行組2期臨床試驗結果顯示：Linearixibat可減輕膽汁淤積性瘙癢，且未發(fā)生嚴重不良事件。
CS0159和ASC42：PBC適應癥已進(jìn)入2期臨床
CS0159是一種基于晶體結構輔助設計獲得的新型強效非甾體類(lèi)FXR小分子激動(dòng)劑，被開(kāi)發(fā)用于治療PBC、PSC（原發(fā)性硬化性膽管炎）和NASH（非酒精性脂肪性肝炎）。系統的臨床前研究表明，CS0159具有強效的FXR激動(dòng)活性及肝靶向分布的特點(diǎn)，可明顯改善NASH小鼠模型的病理狀況，具有起效劑量低、藥效顯著(zhù)且耐受性良好的特點(diǎn)。目前，該藥治療PBC的臨床試驗已進(jìn)入2期階段。
ASC42是歌禮制藥自主研發(fā)的一款新型高效選擇性非甾類(lèi)FXR激動(dòng)劑。美國開(kāi)展的1期臨床試驗數據顯示：在人體有效劑量15 mg、每日一次、為期14天的治療過(guò)程中，未觀(guān)察到瘙癢癥狀，而且FXR靶向激活的生物標志物成纖維細胞生長(cháng)因子19（FGF19）在給藥第14天時(shí)的增幅高達1780%。同時(shí)，LDL-C均值在治療期間維持正常水平。2023年7月，ASC42治療PBC的2期臨床試驗完成患者入組。
03 結語(yǔ)
作為一種罕見(jiàn)肝病，PBC治療雖取得一些可喜進(jìn)展，但整體來(lái)看該市場(chǎng)并未飽和，獲批藥物數量也很有限。
慶幸的是，目前國內外還有多款在研PBC新藥，其中Seladelpar正在美國接受優(yōu)先審查，預計很快就會(huì )和近來(lái)獲批的elafibranor同臺打擂。
期待PBC治療領(lǐng)域早日有新成員入局，為PBC患者提供更多選擇。
參考資料：
1.《原發(fā)性膽汁性膽管炎治療藥物臨床研發(fā)進(jìn)展》.凡默谷.2023-07-01
2.《APASL名家講堂丨賈繼東教授：原發(fā)性膽汁性膽管炎最新進(jìn)展》.國際肝病.2023-02-26
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