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禮來(lái)替爾泊肽殺瘋了，阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）適應癥在望

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作者：憶  來(lái)源：藥渡Daily
  2024-06-28
近日，禮來(lái)公布了替爾泊肽治療中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）肥胖患者III期臨床試驗SURMOUNT-OSA的詳細結果：兩項研究中替爾泊肽達到了有效性估計目標和治療方案估計目標的所有主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。
       近日，禮來(lái)公布了替爾泊肽治療中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）肥胖患者III期臨床試驗SURMOUNT-OSA的詳細結果：兩項研究中替爾泊肽達到了有效性估計目標和治療方案估計目標的所有主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

       01 SURMOUNT-OSA研究

       SURMOUNT-OSA是一項多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑主方案設計研究，旨在無(wú)法或不愿使用氣道正壓通氣（PAP）治療的中重度OSA肥胖成人患者（研究1）中，以及在試驗期間計劃繼續使用PAP治療的中重度OSA肥胖成人（研究2）中，比較替爾泊肽與安慰劑的有效性與安全性。
       根據主方案設計，469名受試者以1:1的比例隨機分配，接受替爾泊肽最大耐受劑量10mg或15mg或安慰劑治療，每周給藥一次。主要終點(diǎn)是替爾泊肽在52周時(shí)呼吸       暫停低通氣指數（AHI）較基線(xiàn)的變化。
       數據顯示：與安慰劑相比，替爾泊肽組受試者AHI平均降低了62.8%（睡眠中呼吸受限或氣流完全阻塞的次數減少了約30次/小時(shí)）。此外，研究1中43.0%接受最高劑量替爾泊肽治療的受試者達到疾病緩解的標準，而研究2中這一比例為51.5%（此處疾病緩解是指受試者達到了AHI低于5次/小時(shí)，或AHI達到5-14次/小時(shí)且Epworth嗜睡量表（ESS）評分≤10。Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale, ESS）是一種用于評估白天過(guò)度嗜睡程度的標準問(wèn)卷）。

Epworth嗜睡量表

       安全性方面，替爾泊肽的總體安全性與此前報道的SURMOUNT和SURPASS系列試驗的結果相似，最常見(jiàn)不良事件與胃腸道相關(guān)，嚴重程度一般為輕至中度。
       替爾泊肽（Tizepatide）是全球首個(gè)獲批的葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）/ 胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，目前已獲批兩項適應癥：改善2型糖尿病成人患者的血糖（FDA 2022.05）（商品名為Mounjaro）；輔助飲食和運動(dòng)用于肥胖（BMI在30及以上）或超重（BMI在27以上，但伴有至少一種體重相關(guān)合并癥，例如高血壓、2型糖尿病或高膽固醇）的體重管理（FDA 2023.11）（商品名為Zepbound）。
       目前，禮來(lái)已向FDA遞交替爾泊肽用于治療肥胖患者中度至重度OSA的上市申請，預計年底將收到回復。
       值得一提的是，替爾泊肽市場(chǎng)表現極好，其中Mounjaro 2022年、2023年銷(xiāo)售額分別為4.83億美元、51.6億美元，2024 Q1銷(xiāo)售額為18.07億美元。Zepbound 2023年銷(xiāo)售額為1.76億美元，2024 Q1銷(xiāo)售額為5.17億美元。OSA適應癥的獲批上市，將進(jìn)一步加速替爾泊肽銷(xiāo)售額的飆升。

       02 阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）

       阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是一種常見(jiàn)的睡眠呼吸障礙疾病，以睡眠打鼾伴呼吸暫停和日間思睡為主要臨床表現，特征是由于完全或部分阻塞導致呼吸不規則反復發(fā)作。
       OSA危害巨大，可引起間歇性低氧、高碳酸血癥以及睡眠結構紊亂，并可導致高血壓、冠心病、心律失常、腦血管病、認知功能障礙、2型糖尿病等多器官多系統損害。
       此外，研究發(fā)現，未經(jīng)治療的OSA人群發(fā)生交通事故的頻率升高2倍。其中普通人群的嚴重交通事故發(fā)生率平均每人每年為0.08%，而未經(jīng)治療的OSA人群每人每年嚴重交通事故發(fā)生率為0.10%～0.39%。
       《柳葉刀·呼吸》雜志上發(fā)表的研究顯示，全球有10億人受OSA影響，且OSA患病率隨著(zhù)體質(zhì)量指數（BMI）和年齡的增加呈升高趨勢。
       目前，OSA治療手段有限，主要包括：危險因素控制（如飲食控制和加強鍛煉）；體位治療；持續氣道正壓通氣（CPAP）；口腔矯治和外科手術(shù)治療。其中CPAP是治療OSA的首選方法，但對輕中度OSA患者的日間過(guò)度嗜睡的療效很有限。
       藥物治療方面，當前獲批藥物有限，其中莫達非尼是一種促進(jìn)覺(jué)醒的藥物，屬于腎上腺素α1受體激動(dòng)劑，主要影響腎上腺素能或г-氨基丁酸能神經(jīng)的傳遞作用，間接調節-氨基丁酸（GABA）的釋放，被批準用于OSA患者經(jīng)CPAP治療后殘存的日間嗜睡癥狀。在國內，莫達非尼屬于第二類(lèi)精神藥物。
索安非托（solriamfetol，Sunosi）是一款具有雙重作用的多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（DNRI），2019年3月被批準用于治療成人患者與發(fā)作性睡病或OSA相關(guān)的白天過(guò)度嗜睡（EDS）。
       整體來(lái)看，以上兩款藥物均屬于OSA的輔助用藥，不適用于OSA潛在氣道阻塞的治療。目前，除了替爾泊肽，全球還有多款新藥被開(kāi)發(fā)用于治療OSA，詳見(jiàn)下表。

全球部分在研OSA新藥

全球部分在研OSA新藥

資料來(lái)源：藥渡數據庫

       AD109是一種包含具選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀與抗毒蕈堿aroxybutynin的組合配方，其通過(guò)靶向OSA關(guān)鍵的神經(jīng)通路，活化上呼吸道擴張肌，使得患者在睡眠時(shí)仍可維持呼吸道的暢通。2022年6月，AD109被FDA授予治療OSA的快速通道資格。

       已公布的IIb期臨床試驗MARIPOSA數據顯示：與安慰劑相比，AD109治療組患者的AHI4降低了45%，達到主要研究終點(diǎn)。此外，使用2.5/75mg AD109的患者在PROMIS疲勞量表上表現出統計學(xué)顯著(zhù)改善，該量表測量日間疲勞程度及OSA對日?；顒?dòng)的影響。

       值得一提的是，與替爾泊肽相比，AD109使用更方便，僅需睡前口服一次。
       三貝苧鼾膠囊是寶仁堂藥業(yè)開(kāi)發(fā)的中藥，具有散瘀化痰，解毒利咽，培元固本的功效，適用于OSA低通氣綜合征（痰瘀互結證），目前已進(jìn)入III期階段。
       IHL-42X是屈大麻酚和乙酰唑胺的組合。已完成II期概念驗證臨床試驗結果顯示：與基線(xiàn)相比，使用低劑量IHL-42X，患者AHI減少了50.7%，治療效果明顯。此外，IHL-42X還能夠改善患者的睡眠質(zhì)量。
       THX-110是SciSparc公司基于大麻素的創(chuàng )新藥物之一，由屈大麻酚和大麻素棕櫚酰乙醇酰胺組合而成。THX-110旨在刺激中樞神經(jīng)系統的大麻素受體，抑制內源性大麻素的代謝降解，提高四氫大麻酚的吸收。目前，其治療OSA的概念驗證II期臨床正在進(jìn)行中。
       拜耳在OSA領(lǐng)域也有布局，其開(kāi)發(fā)的BAY2586116和BAY2253651均為新型鉀離子（TASK）通道阻滯劑。臨床前研究顯示：鉀通道阻滯劑的鼻內給藥可使上呼吸道肌肉活性增加，由此穩定上呼吸道和防止塌陷。

       03 總結

       隨著(zhù)全球老齡化的加劇，OSA發(fā)病率呈上升趨勢。龐大的患者群體孕育著(zhù)巨大的市場(chǎng)，據Precision Business Insights測算，2021年全球OSA藥物市場(chǎng)規模達92億美元，2022-2028年復合增長(cháng)率預計達4%。
       然而，目前OSA領(lǐng)域缺乏有效治療藥物，不過(guò)已有多款藥物進(jìn)入臨床試驗階段。整體來(lái)看，在研OSA藥物作用機制比較多樣，其中禮來(lái)的替爾泊肽進(jìn)展最快，有望率先出線(xiàn)。此外，口服藥AD109、三貝苧鼾膠囊也已進(jìn)入III期臨床。
       參考資料：
       1.《百億美元市場(chǎng)，治療藥物缺席，困擾10億人的“絕命鼾聲”新藥研發(fā)現狀如何？》.藥渡.2023-01-31
       2.《100億＄市場(chǎng)、臨床緊缺，首款“呼嚕神藥”有望上市》.北京添易醫學(xué)研究院.2022-10-27
       3.《禮來(lái)替爾泊肽阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）3期臨床研究結果公布》.禮來(lái)Lilly.2024-06-25
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