6月28日，石藥集團子公司歐意藥業(yè)的哌柏西利片獲國家藥監局批準上市，是該藥物劑型的國內首仿。
哌柏西利：占據先發(fā)優(yōu)勢的一款CDK4/6抑制劑
哌柏西利原研公司為輝瑞，是一款小分子CDK4/6抑制劑，包括膠囊和片劑兩種劑型。哌柏西利膠囊于2015年2月首次獲FDA批準上市，用于激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(cháng)因子受體2陰性（HER-2-）進(jìn)展期乳腺癌的一線(xiàn)、二線(xiàn)治療。作為全球首款獲批上市的CDK4/6抑制劑，在獲批當年，哌柏西利便取得7.23億美元的全球銷(xiāo)售額。此后，又陸續拓展了3個(gè)新適應癥。
來(lái)源于公開(kāi)資料
2018年7月，哌柏西利膠囊獲國家藥監局批準上市，用于與芳香化酶抑制劑聯(lián)用作為局部晚期或轉移性HR+/HER2-絕經(jīng)后女性乳腺癌患者初始內分泌治療。
2021年，哌柏西利全球銷(xiāo)售額已經(jīng)達53.92億美元，不過(guò)2022年該藥全球銷(xiāo)售額為51.2億美元，呈現下降趨勢。2019年11月，哌柏西利片（75/100/125mg）獲FDA批準上市，與膠囊劑型共用商品名Ibrance。據輝瑞財報統計，2023年Ibrance的全球銷(xiāo)售額為47.53億美元。
隨著(zhù)哌柏西利國內化合物專(zhuān)利于2023年1月到期，國內仿制藥躍躍欲試。齊魯制藥的哌柏西利膠囊在國內已于2020年12月獲批上市，成為該品種國內首仿。2022年，翰森制藥旗下豪森藥業(yè)、青峰醫藥旗下江西山香藥業(yè)的哌柏西利膠囊先后獲批上市。此外，先聲藥業(yè)、奧賽康、科倫、正大天晴等企業(yè)均有布局。
在片劑方面，布局哌柏西利片劑的藥企僅南京正大天晴、齊魯制藥和石藥集團3家。除石藥歐意奪得首仿外，目前，南京正大天晴的哌柏西利片劑仿制藥申請正在接受藥監局審查。齊魯制藥于2022年4月提交哌柏西利片的3類(lèi)注冊申請，但未獲NMPA批準。
市場(chǎng)紅海在即，但CDK4/6抑制劑賽道仍有機會(huì )
據WHO統計，2020年全球乳腺癌新增人數達226萬(wàn)，首次超過(guò)肺癌（221萬(wàn)），成為全球第一大癌癥。在乳腺癌患者中，HR+/HER2-是最常見(jiàn)的亞型，約占70%。長(cháng)久以來(lái)，內分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌的標準治療手段，不過(guò)，這類(lèi)治療手段存在耐藥性難題。
CDK4/6抑制劑的出現，一定程度上解決了內分泌治療耐藥難題，使患者的生存獲益獲得突破性改善。
CDK全稱(chēng)為“細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶”，是一種調控細胞生長(cháng)和分裂的關(guān)鍵因子。目前已發(fā)現至少9種CDKs，編號為CDK1-CDK9。其中CDK4/6是人體細胞分裂增殖周期的關(guān)鍵蛋白，CDK4和CDK6控制著(zhù)細胞從G1期到S期的轉變。在很多惡性腫瘤中，這兩種激酶過(guò)度活躍，表現出顯著(zhù)活性。
CDK4/6通過(guò)與細胞周期蛋白D（CyclinD）結合，可磷酸化視網(wǎng)膜細胞瘤基因（Rb），從而釋放轉錄因子E2F，促進(jìn)細胞周期相關(guān)基因的轉錄，使細胞進(jìn)入S期。因此CDK4/6抑制劑能夠將細胞周期停滯在生長(cháng)期，抑制腫瘤細胞的增殖。
隨著(zhù)CDK4/6抑制劑的上市，其聯(lián)合內分泌治療已經(jīng)成為HR+/HER2-乳腺癌患者晚期一線(xiàn)、二線(xiàn)以及早期輔助治療新標準，也改變了一部分HR+/HER2-乳腺癌患者內分泌療法產(chǎn)生耐藥的現狀，可有效克服或延遲內分泌抵抗，產(chǎn)生更優(yōu)效的臨床獲益。
目前，除了輝瑞的哌柏西利外，全球已上市的CDK4/6抑制劑還有諾華的瑞波西利（ribociclib，Kisqali）、禮來(lái)的阿貝西利（abemaciclib，Verzenio）、G1 Therapeutics的曲拉西利（Trilaciclib）和恒瑞醫藥的達爾西利。其中，除了曲拉西利是獲批骨髓抑制適應癥以外，其余獲批適應癥均為乳腺癌治療。
CDK4/6抑制劑的興起為HR+/HER2-乳腺癌患者的精準治療帶來(lái)了突破性進(jìn)展與革命性變化，極大延長(cháng)了HR+乳腺癌患者的生存時(shí)間，改善了患者的生活質(zhì)量，隨著(zhù)這一賽道入局者越來(lái)越多，哌柏西利的先發(fā)優(yōu)勢已不再，等待各玩家們的將是一場(chǎng)激烈的競爭。
幸運的是，乳腺癌只是CDK4/6抑制劑類(lèi)藥物最早研發(fā)成功的適應癥，后續隨著(zhù)更多適應癥的擴展，CDK4/6抑制劑未來(lái)的市場(chǎng)規模有望超過(guò)百億美元，可容納更多玩家角逐。
主要參考資料：
1、國家藥監局官網(wǎng)
2、Anne Fassl, Yan Geng, Piotr Sicinski, CDK4 and CDK6 kinases: From basic science to cancer therapy, Science 2022 Jan 14;375(6577):eabc1495.
3、Francesco Schettini. Elizabeth Gaughan, et al. Case report: Clinical success targeting BRAF- mutated, hormone receptor positive, HER2-negavtive advanced breast cancer patient with BRAF -inhibitor plus MEK -inhibitor. Frontier in Oncology：02,dec,2022.
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