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CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 藥渡Daily 群雄逐鹿阿爾茨海默病，誰(shuí)將成為賽道黑馬？

群雄逐鹿阿爾茨海默病，誰(shuí)將成為賽道黑馬？

作者：微茫  來(lái)源：藥渡Daily
  2024-07-25
阿爾茨海默病，俗稱(chēng)老年癡呆癥，是一種以進(jìn)行性認知功能障礙和精神行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統退行性疾病。該病會(huì )導致患者智力障礙、精神異常、社會(huì )與生活功能喪失，嚴重影響患者的認知能力和正常生活，是當今社會(huì )面臨的一大健康挑戰。
       阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD），俗稱(chēng)老年癡呆癥，是一種以進(jìn)行性認知功能障礙和精神行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統退行性疾病。該病會(huì )導致患者智力障礙、精神異常、社會(huì )與生活功能喪失，嚴重影響患者的認知能力和正常生活，是當今社會(huì )面臨的一大健康挑戰。
      
阿爾茨海默病

來(lái)源：https://doi.org/10.1093/procel/pwae026

       從1906年，一位名叫阿洛伊斯·阿爾茨海默的醫生報告首例經(jīng)解剖的51歲女性阿爾茨海默病患者以來(lái)，人們對該病的探索從未停止。然而，由于A(yíng)D發(fā)病機制復雜，迄今為止，科學(xué)界仍未完全闡明AD的發(fā)病機理，并且在新藥研發(fā)上，經(jīng)歷了一次又一次失敗，因此這一領(lǐng)域被形象地稱(chēng)為“研發(fā)黑洞”。好在科學(xué)家們從未放棄。如今，黑洞里照進(jìn)來(lái)希望之光。在已獲批上市和臨床在研藥物中，誰(shuí)將是這條賽道上的黑馬？

       發(fā)病機制不清，新藥研發(fā)屢戰屢敗

       在探索AD的過(guò)程中，科學(xué)家提出了多種假說(shuō)來(lái)進(jìn)行驗證，如Aβ級聯(lián)假說(shuō)、Tau蛋白異常磷酸化假說(shuō)、膽堿能假說(shuō)、氧化應激假說(shuō)、神經(jīng)炎癥假說(shuō)、腸道微生物群破壞假說(shuō)等。其中以Aβ級聯(lián)放大假說(shuō)、Tau蛋白異常磷酸化假說(shuō)、膽堿能假說(shuō)為主流。
       Aβ級聯(lián)放大假說(shuō)是指在正常生理條件下，細胞外β淀粉樣蛋白（Aβ）的產(chǎn)生與清除處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的過(guò)程，但在病理情況下，Aβ生成增多或者清除減少，導致平衡被打破。這樣Aβ在大腦中沉積和積累，導致淀粉樣斑塊（俗稱(chēng)老年斑）的形成，從而引起大腦中神經(jīng)元和突觸毒性，進(jìn)一步影響患者的記憶和認知能力。這些病理過(guò)程又進(jìn)一步促進(jìn)Aβ沉積，從而形成一種級聯(lián)式放大反應。Aβ級聯(lián)放大假說(shuō)是目前最主流的AD發(fā)病機制假說(shuō)。

Aβ級聯(lián)假說(shuō)圖解

Aβ級聯(lián)假說(shuō)圖解

來(lái)源：參考1

       Tau蛋白異常磷酸化假說(shuō)中，Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，通過(guò)與微管結合，維持細胞骨架的穩定性。AD患者腦內Tau蛋白過(guò)度磷酸化，并聚集形成神經(jīng)原纖維纏結的主要成分，產(chǎn)生神經(jīng)毒性；而且正常Tau蛋白的減少還導致微管潰變，神經(jīng)元死亡等，從而引起AD癥狀。
       膽堿能假說(shuō)則認為AD患者腦內的神經(jīng)遞質(zhì)存在缺陷，從而導致膽堿能神經(jīng)元受到損傷，導致定向力障礙、記憶減退、行為改變等。
       值得注意的是，目前并沒(méi)有哪一種假說(shuō)得到證實(shí)。在此基礎上研發(fā)的新藥大多以失敗告終。如強生/輝瑞的Bapineuzumab、默沙東的MK-8931、羅氏的Gantenerumab和Crenezumab等均在臨床試驗階段宣告失敗。
       期間AD治療市場(chǎng)主要由多奈哌齊、美金剛等癥狀緩解類(lèi)藥物主導，這些藥物僅能緩解癥狀，并不能阻止AD進(jìn)展。直到2021年，渤健的Aducanumab（Aduhelm）獲FDA加速批準，AD領(lǐng)域長(cháng)久以來(lái)無(wú)新藥的僵局被打破。

       數十年磨一劍，AD新藥迎來(lái)收獲期

       2021年6月，渤健的Aduhelm獲FDA批準，成為AD領(lǐng)域首個(gè)獲批上市的靶向Aβ的療法。Aduhelm選擇性識別Aβ構象表位的免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，與患者腦組織中的Aβ沉積結合，激活免疫系統，清除大腦中的沉積蛋白，從而影響AD發(fā)病進(jìn)程。
       不過(guò)自獲批以來(lái)，Aduhelm由于副作用等原因一直飽受爭議，最終于2024年2月從市場(chǎng)上撤出。上市三年來(lái)，Aduhelm遭受了上市受挫、業(yè)界質(zhì)疑、銷(xiāo)售團隊解散等一系列負面影響。
       不過(guò)，Aduhelm的失敗并沒(méi)有讓渤健放棄AD藥物研發(fā)。2023年1月，渤健/衛材的另一款產(chǎn)品Leqembi（Lecanemab）獲FDA加速批準，并于2023年7月獲FDA完全批準。
       Leqembi是一種人源化IgG1靶向Aβ單克隆抗體，與Aβ可溶性原纖維高親和力結合，以中和及清除可溶性β淀粉樣蛋白聚集體。
       據渤健財報，2023年，Leqembi的年銷(xiāo)售額僅為1000萬(wàn)美元；但隨著(zhù)市場(chǎng)的鋪設，Leqembi的銷(xiāo)售后續快速增長(cháng)。2024Q1，Leqembi的銷(xiāo)售額達到了1900萬(wàn)美元，是2023年Q4的近3倍；另外僅2024年6月，其銷(xiāo)售額就達到了1100萬(wàn)美元，超越其在2023年的總銷(xiāo)售額。
       不過(guò)隨著(zhù)禮來(lái)新藥的上市，Leqembi將面臨更大的銷(xiāo)售壓力。2024年7月2日，禮來(lái)的 Kisunla（Donanemab）獲 FDA 批準，用于治療早期癥狀性AD。Kisunla是除Leqembi外，再次獲批上市的一款Aβ抗體。其療效數據為：治療76周iADRS（阿爾茨海默病評級量表）延緩下降22%，CDR-SB（臨床癡呆評級-框架總和）評分延緩下降29%。
       在療效方面，根據被FDA批準上市的關(guān)鍵性臨床研究，Kisunla和Leqembi區別不大，但Kisunla是第一款可以基于淀粉樣斑塊水平停止治療的Aβ靶向療法，這使其將成為L(cháng)eqembi的勁敵。但渤健/衛材會(huì )就此罷休嗎？

       多元化布局，后起之秀呼之欲出

       由于全球人口老齡化加劇，AD患者數量持續升高，據World Alzheimer Report數據，2015年AD患者人數為4680萬(wàn)，預計2030年將增長(cháng)至7470萬(wàn)，2050年將會(huì )達到1.3億。
       巨大的市場(chǎng)前景吸引了國內外一眾藥企角逐，這些參與其中的藥企研發(fā)藥物的靶點(diǎn)呈現出多元化趨勢。不僅如此，渤健/衛材、禮來(lái)仍在你追我趕。
       2024年5月，渤健/衛材向FDA提交了Leqembi皮下注射（SC）版本的滾動(dòng)生物制品許可申請。如果獲得批準，Leqembi SC自動(dòng)注射器可以用于在家里或醫療機構給藥，注射過(guò)程所需的時(shí)間比靜脈注射制劑少。Leqembi SC的推出，旨在挑戰禮來(lái)Kisunla可以停藥的治療優(yōu)勢。
       這邊廂，禮來(lái)正在快馬加鞭布局下一代Aβ抗體Remternetug，這是一款抗β淀粉樣蛋白亞型N3pG的單抗，N3pG Aβ是一種焦谷氨酸化產(chǎn)物，已在2011年被證明與AD密切相關(guān)。初期臨床研究顯示，與Kisunla相比，Remternetug表現出了更好地清除腦內淀粉樣斑塊的潛力。當前，Remternetug正在進(jìn)行III期臨床研究。值得注意的是，Remternetug采用了靜脈注射和皮下給藥等靈活給藥方式。
       在新靶點(diǎn)研發(fā)方面，新銳公司Asceneuron正在推進(jìn)OGA抑制劑ASN51的研發(fā)。ASN51是一種口服小分子藥物，旨在抑制與蛋白質(zhì)聚集有關(guān)的酶OGA，通過(guò)阻止tau蛋白的聚集，以減緩AD進(jìn)展。目前正在進(jìn)行AD適應癥的II期臨床研究。在剛剛過(guò)去的7月17日，Asceneuron宣布獲Novo Holdings領(lǐng)投，完成1億美元的超額認購C輪融資，以推進(jìn)其突破性的OGA抑制劑臨床管線(xiàn)的開(kāi)發(fā)。
       勃林格殷格翰的Iclepertin（BI-425809）是一款新型甘氨酸轉運蛋白1（Gly-T1）抑制劑，可通過(guò)抑制GlyT1，提高突觸甘氨酸水平，增強N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體信號傳導，從而增強谷氨酸能神經(jīng)傳遞和下游的神經(jīng)可塑性過(guò)程，起到治療AD的作用。
       另外就是大名鼎鼎的GLP-1。研究指出，GLP-1藥物在減輕大腦炎癥及保護神經(jīng)元方面具有潛在效果，而炎癥在精神、神經(jīng)系統疾病中的作用已被廣泛研究。另外GLP-1除了是調控血糖天然的腸促胰島素外，也是一種確認的神經(jīng)遞質(zhì)，其受體在大腦的許多區域均有表達。從2021年起，諾和諾德就啟動(dòng)了兩項關(guān)于GLP-1R激動(dòng)劑司美格魯肽在早期A(yíng)D患者中的大型III期臨床研究。 
       總之，在研AD新藥涉及的病理機制多元，包括神經(jīng)保護、突觸活性及神經(jīng)傳導和炎癥等多個(gè)方向，得益于這些多元化的探索，未來(lái)可能會(huì )有更多的創(chuàng )新和突破。那么，這條賽道上誰(shuí)將是脫穎而出的黑馬？業(yè)界也在等待答案。
       
       參考來(lái)源
       1、The amyloid hypothesis in Alzheimer disease: new insights from new therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-022-00391-w.
       2、中華醫學(xué)會(huì )神經(jīng)病學(xué)分會(huì )癡呆與認知障礙學(xué)組. 阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診療中國專(zhuān)家共識2021.中華神經(jīng)科雜志,2022,55(5):421-440.
       3、https://www.biopharmadive.com/news/leqembi-sales-spark-therapeutics-novartis-layoffs-ipsen/721135/.
       4、Nørgaard, Caroline Holm et al. “Treatment with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and incidence of dementia: Data from pooled double-blind randomized controlled trials and nationwide disease and prescription registers.” Alzheimer's & dementia (New York, N. Y.) vol. 8,1 e12268. 23 Feb. 2022, doi:10.1002/trc2.12268.
       5、Asceneuron Secures $100 Million Series C Financing to Advance Groundbreaking Therapeutics in Neurodegenerative Diseases. Retrieved July 16, 2024 from https://asceneuron.com/asceneuron-secures-100-million-series-c-financing/.
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