近日，華東醫藥與荃信生物聯(lián)合宣布，雙方就荃信生物自主研發(fā)的QX005N（重組人源化IL-4Rα單克隆抗體）注射液簽署合作開(kāi)發(fā)及市場(chǎng)推廣服務(wù)協(xié)議?；谠摵献?，中美華東將深度參與QX005N注射液在授權區域（中國大陸、香港、澳門(mén)及臺灣）內的后續臨床開(kāi)發(fā)并承擔相關(guān)適應癥50%的III期臨床開(kāi)發(fā)及后續注冊費用。
IL-4R與特應性皮炎、哮喘、COPD等關(guān)系密切，目前全球僅一款I(lǐng)L-4R抑制劑獲批上市，為賽諾菲的度普利尤單抗，2023年全球銷(xiāo)售額達117億美元（+34%），位居2023年全球藥品銷(xiāo)售額排行榜第六位。
值得一提的是，據弗若斯特沙利文預測，2023年我國特應性皮炎市場(chǎng)規模達11.79億美元，未來(lái)，隨著(zhù)生物制劑滲透率的逐步提升，到2030年我國特應性皮炎市場(chǎng)規模有望達42.6億美元（約合人民幣310億元）。
關(guān)系密切
特應性皮炎與IL-4R關(guān)系密切。特應性皮炎是一種慢性、復發(fā)性、炎癥性皮膚病，好發(fā)于嬰兒和兒童，也可發(fā)生于成人；由于患者常合并過(guò)敏性鼻炎、哮喘等其他特應性疾病，故被認為是一種系統性疾病。其最基本的特征是皮膚干燥、慢性濕疹樣皮損和劇烈瘙癢，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。
特應性皮炎患者群體龐大，預計到2024年我國特應性皮炎患者人數達7370萬(wàn)人。2021年全球特應性皮炎人數達6.7億人，預計到2030年達7.5億人。中國的特應性皮炎患者總數于2019年已達到6570萬(wàn)人，2015-2019年復合增長(cháng)率為2.8%，其中大多數為兒童及青少年，估計于2024年將達到7370萬(wàn)人，并于2030年進(jìn)一步增至8170萬(wàn)例。
特應性皮炎系統治療藥物包括抗組胺藥和細胞膜穩定劑、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等。但糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥等存在療效有限、起效較慢、不良反應等不足，巨大未滿(mǎn)足的臨床需求亟待解決。
研究發(fā)現，特應性皮炎與IL-4、IL-13、JAK等通路關(guān)系密切。IL-4和IL-13是2型免疫反應中的關(guān)鍵細胞因子，可共同誘導分化后的嗜酸性粒細胞向炎癥部位移動(dòng)等，盡管兩者的氨基酸序列同源性?xún)H25%，但是具有共同受體亞基IL-4Rα?？笽L-4Rα單抗通過(guò)特異性結合IL-4Rα，可以同時(shí)抑制IL-4/IL-13通路的信號傳導，實(shí)現“雙靶點(diǎn)”的創(chuàng )新作用機制，是特應性皮炎重要的治療靶點(diǎn)。
在研格局
全球僅一款I(lǐng)L-4R單抗上市，銷(xiāo)售額已突破百億美元。目前全球僅一款I(lǐng)L-4R藥物獲批用于特應性皮炎適應癥，為賽諾菲的度普利尤單抗，2023年收入達117億美元（+34%），成功突破百億美元大關(guān)。
康諾亞的CM310已在國內遞交上市申請，有望成為全球第二款獲批上市的IL-4R單抗。智翔金泰、三生國健、寶船生物/麥濟生物、康乃德/先聲藥業(yè)、恒瑞醫藥、康方生物、荃信生物的IL-4R單抗處于Ⅲ期臨床。
表1 IL-4R部分在研藥物
數據來(lái)源：藥智數據
（1）度普利尤單抗是賽諾菲旗下一種全人源白介素4受體α亞基（IL-4Rα）的單克隆抗體，可通過(guò)抑制IL-4（白細胞介素-4）和IL-13（白細胞介素-13）雙信號通路阻斷2型炎癥發(fā)展。度普利尤單抗在全球獲批多項適應癥，包括特應性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、嗜酸性粒細胞性食管炎及結節性癢疹，并斬獲不俗的商業(yè)化成績(jì)，2022年全球銷(xiāo)售額達86.8億美元（+46.1%），2023年收入達117億美元（+34%），成功突破百億美元大關(guān)。
（2）CM310是康諾亞旗下一款針對IL-4R單克隆抗體，2023年12月7日上市申請獲國家藥品監督管理局受理，并納入優(yōu)先審評審批程序，適應癥為外用藥控制不佳、或不適合外用藥治療的成人中重度特應性皮炎。CM310為國內首個(gè)NDA的國產(chǎn)IL-4R單克隆抗體。
CM310的申報上市基于一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究(CM310AD005)，以第16周時(shí)達到濕疹面積和嚴重程度指數較基線(xiàn)改善至少75%(EASI-75)及研究者整體評分法(IGA)評分達到0分或1分且較基線(xiàn)下降≥2分的達標率為共同主要終點(diǎn)。
16周時(shí)，CM310治療組達到EASI-75的受試者比例為66.9%，達到IGA0/1且較基線(xiàn)下降≥2分的受試者比例為44.2%，安慰劑組分別為25.8%和16.1%。
此外，16周時(shí)，CM310治療組達到每日峰值瘙癢數字評估量表（PP-NRS）較基線(xiàn)改善≥4分的受試者百分比為35.9%，皮膚病生活質(zhì)量指數(DLQI)較基線(xiàn)改善8.7分，安慰劑組分別為11.7%和4.4分。
（3）Rademikibart（CBP-201）是一款靶向IL-4Rα的全人源單抗。2023年11月，先聲藥業(yè)與康乃德達成合作協(xié)議，先聲藥業(yè)將獲得在大中華地區開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化該產(chǎn)品所有適應癥的獨家權利?？的说律镝t藥將保留該產(chǎn)品在協(xié)議地區以外的權利，并將繼續負責并完成正在進(jìn)行的臨床試驗?？的说律镝t藥將有權獲得1.5億元人民幣（2100萬(wàn)美元）的預付款、最高8.75億元人民幣（1.2億美元）的里程碑付款，以及高達凈銷(xiāo)售額兩位數百分比的特許權使用費。
（4）GR1802是一款由智翔金泰自主研發(fā)的重組全人源抗IL-4Rα單克隆抗體，作用靶點(diǎn)為IL-4Rα。GR1802注射液已獲得4個(gè)適應癥的臨床試驗批準通知書(shū)，中、重度特應性皮炎適應癥II期臨床試驗于2023年8月達到主要療效終點(diǎn)，于2023年11月正式啟動(dòng)該適應癥III期臨床試驗；哮喘、慢性自發(fā)性蕁麻疹及慢性鼻竇炎伴鼻息肉適應癥目前均處于II期臨床試驗階段。
（5）SSGJ-611是三生國健創(chuàng )新研發(fā)，擁有自主知識產(chǎn)權的人源化抗IL-4Rα單克隆抗體，具有全新的氨基酸序列。SSGJ-611能夠通過(guò)特異性的結合IL-4Rα，阻斷IL-4和IL-13的信號傳導，實(shí)現對免疫功能的調節，達到緩解特應性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、慢性阻塞性肺疾病等疾病的作用。
2024年1月，三生國健宣布SSGJ-611的III期臨床試驗完成首例患者入組，該III期臨床試驗為一項多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽(yáng)性對照的確證性研究，旨在評價(jià)SSGJ-611治療中國成人中重度特應性皮炎受試者的有效性和安全性。
（6）QX005N是荃信生物旗下一款靶向人IL-4Rα的IgG4型人源化單克隆抗體注射液。QX005N通過(guò)與IL-4Rα特異性結合，阻斷IL-4Rα與IL-4及IL-13的結合，抑制IL-4和IL-13介導的信號傳導與生物學(xué)效應，從而對相關(guān)疾病發(fā)揮治療作用。目前，QX005N注射液針對成人中重度特應性皮炎及結節性癢疹的兩項Ⅲ期臨床試驗均在入組中。
結語(yǔ)
盡管度普利尤單抗全球銷(xiāo)售額近120億美金，但國內IL-4R抑制劑市場(chǎng)已趨卷。除了康諾亞的CM310已在國內NDA外，7家IL-4R抑制劑處于臨床Ⅲ期，預計在2026-2027年將迎來(lái)密集落地期。
藥品的先發(fā)優(yōu)勢對于藥物的放量至關(guān)重要。根據《2020年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述》，全球范圍內同一靶點(diǎn)藥物，首個(gè)上市產(chǎn)品可以獲得45%的市場(chǎng)份額，第二至第四個(gè)上市的產(chǎn)品分別可以獲得27.9%、14%以及11.3%的市場(chǎng)份額。鑒于此，放眼國內IL-4R抑制劑市場(chǎng)，除了度普利尤單抗和CM310外，后續產(chǎn)品或將迎來(lái)價(jià)格戰，以搶奪剩余的市場(chǎng)，多方混戰一觸即發(fā)。
參考來(lái)源：弗若斯特沙利文、藥智數據
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