世界各國和各地區藥政機構對于原料藥的注冊要求雖有不同，但是隨著(zhù)ICH Q11的推行，這些差異變得越來(lái)越小。然而，到了2024年度，EDQM和EMA先后發(fā)布了針對原料藥的注冊要求。為了向中國企業(yè)介紹這2個(gè)影響較大機構的注冊要求，筆者將對技術(shù)問(wèn)題進(jìn)行梳理，從多個(gè)方面進(jìn)行分析和對比，希望可以對中國原料藥國際注冊工作有所裨益。

       第一部分：兩份文件的適用范圍

       EDQM發(fā)布的CEP，在國際原料藥行業(yè)具有較大的影響。針對CEP管理，EDQM正在推行CEP2.0工作計劃。為了配合CEP2.0的推行，EDQM在2024年3月發(fā)布并于2024年5月1日實(shí)施的《Content of the dossier for CEP applications for chemical purity and microbiological quality of substances for pharmaceutical use》。這份文件主要適用于A(yíng)PI企業(yè)申請CEP時(shí)所用。需要額外說(shuō)明的，EDQM技術(shù)文件適用于活性物質(zhì)和非活性物質(zhì)。

       EMA作為歐盟藥品集中審評的機構，對于原料藥和制劑的管理，發(fā)布了很多指南。在2024年7月，EMA發(fā)布《Guideline on the chemistry of active substances》，對原料藥注冊工作提出最新技術(shù)要求。這份文件適用于和制劑注冊配合的原料藥注冊工作，涵蓋CEP形式、ASMF形式以及MAA將API和制劑關(guān)聯(lián)一起的申報形式。

       第二部分：EDQM和EMA針對原料藥注冊要求對比

       在這部分，將通過(guò)多個(gè)技術(shù)話(huà)題，對比兩份技術(shù)文件的要求差異。

       話(huà)題1-原料藥編號信息和基本性質(zhì)信息

       ※EMA文件要求

       原料藥申請人應該提供如下有關(guān)活性物質(zhì)的信息：

       ·國際非專(zhuān)利名稱(chēng) （INN）;

       ·藥典（如歐洲藥典）名稱(chēng);

       ·國家批準名稱(chēng)：BAN、DCF、DCIT、JAN、USAN;

       ·公司或實(shí)驗室代碼;

       ·系統化學(xué)名稱(chēng)（IUPAC命名法）;

       ·其他名稱(chēng)（例如專(zhuān)有名稱(chēng)）;

       ·其他非專(zhuān)有名稱(chēng);

       ·化學(xué)文摘社CAS號碼、登記號 （RN）。

       應簡(jiǎn)要描述物料的外觀(guān)。應提供活性物質(zhì)的理化和其他相關(guān)性質(zhì)的清單，特別是影響藥理功效和毒理學(xué)安全性的理化性質(zhì)，如溶解度、酸解離常數（pKa）、多態(tài)性、異構化、分配系數（logP）、滲透性、吸濕性和任何其他相關(guān)性質(zhì)。

       ※EDQM文件要求

       原料藥申請人應該提供如下信息：歐洲藥典各論名稱(chēng)、INN 和其他化學(xué)名稱(chēng)應與申報資料中使用的任何實(shí)驗室代碼一起說(shuō)明。

       CEP申報資料可以涵蓋物質(zhì)的特定物理化學(xué)特性（例如特定的多晶型或粒徑分布信息）或其無(wú)菌性。這些通常以“等級”表示，一旦獲得批準，它們就會(huì )在 CEP 上通過(guò)副標題來(lái)展示。

       在這次EDQM推動(dòng)的CEP2.0項目中，對于申報資料內容和申請目的一致性高度重視，要求申報資料只涵蓋和申請目的相一致的內容，無(wú)關(guān)內容不要提交。

       話(huà)題2-制造工藝描述要求

       ※EMA文件要求

       申請人應該提供如下信息：活性物質(zhì)制造工藝的描述代表了申請人對活性物質(zhì)制造的承諾。應提供信息以充分描述制造工藝，包括特殊單元操作和工藝控制。還應描述可選工藝、替代工藝和可由中間體或活性物質(zhì)制造商完成的帶有相關(guān)控制的后處理。應特別強調對活性物質(zhì)或中間體的質(zhì)量有影響的工藝步驟，這些步驟被歸類(lèi)為“關(guān)鍵”。

       ※EDQM文件要求

       申請人應該提供如下信息：

       ·合成工藝或流程圖的概要，包括起始物料和所有中間體（包括原位非分離中間體，在方括號內標明）的結構式，以及工藝中使用的所有溶劑、試劑、催化劑和工藝助劑。

       ·制造方法的描述應包括該工藝的所有步驟，從起始物料到任何分離的中間體，最終到最終物質(zhì)，包括物理處理，如微粉化或滅菌等。

       ·應標明生產(chǎn)的每個(gè)階段的詳細描述（以敘述形式），包括關(guān)于溶劑和試劑、催化劑、工藝助劑、反應操作條件的信息、中間體（非分離、分離和純化）的信息、用于生產(chǎn)一批典型商業(yè)化規模的所有材料的數量以及分離中間體的產(chǎn)量范圍。應特別強調最后的步驟，包括純化程序。

       ·應說(shuō)明制造商已獲得所定義方法經(jīng)驗的最大批量大?。ɑ蚍秶?，并應與申報中提及的批次相對應。如果該物質(zhì)尚未以商業(yè)化數量生產(chǎn)（僅生產(chǎn)中試規模的批次），則可以通過(guò)修訂程序向EDQM報告擴大批次生產(chǎn)情況，從而授予證書(shū)。對于無(wú)菌產(chǎn)品，應證明應用可變批量和/或替代批量大小的合理性。

       ·如果所有生產(chǎn)基地都屬于同一集團，則可以在單一申請中描述最終物質(zhì)的不同生產(chǎn)基地。

       ·無(wú)論使用哪種類(lèi)型的制造工藝，只有在沒(méi)有實(shí)質(zhì)性差異的情況下，才允許在同一申報中使用替代工藝。即使后期關(guān)鍵中間體和替代工藝的最終物質(zhì)的質(zhì)量在標準和雜質(zhì)含量方面沒(méi)有受到影響，但工藝之間存在實(shí)質(zhì)性差異，它們也不能在同一申請中被接受。對于每個(gè)替代工藝，可能需要提交一份單獨的 CEP 申請，涵蓋相同物質(zhì)，并在副標題中解釋差異。

       ·如果 CEP 涵蓋物質(zhì)的微粉化質(zhì)量，則應在申報資料中描述微粉化操作。應描述單元操作，例如研磨或微粉化，包括所使用的設備類(lèi)型和特征工藝參數。應討論研磨或微粉化對活性物質(zhì)質(zhì)量的影響，并有數據支持。

       ·對于無(wú)菌物質(zhì)，應提供滅菌步驟的詳細說(shuō)明。

       分析：從上面對比情況看，EDQM對API申報工藝要求更細致，體現了更多要求。而且自2018年7月亞硝胺雜質(zhì)事件以后，EDQM對于替代工藝的處理更謹慎。

       話(huà)題3-返工工藝

       ※EMA文件要求

       申請人應該提供如下信息：應確定進(jìn)行常規返工工藝的情況并加以說(shuō)明理由。支持這一理由的任何數據都應在3.2.S.2.5中引用或提供。應清楚地描述返工方法，并應提供決定何時(shí)可以進(jìn)行返工的標準。

       ※EDQM文件要求

       申請人需要提供如下信息：應確定進(jìn)行返工工藝的步驟并加以說(shuō)明其合理性。支持這一理由的批次數據應在申報資料中提供。應清楚地描述返工程序，并應確定在預定義的驗收標準之外觸發(fā)返工的質(zhì)量屬性。

       話(huà)題4-起始物料（SM）的控制要求

       ※EMA文件要求

       申請人需要提供如下信息：通常工藝描述和合成示意圖應包括工藝的所有步驟，從起始物料到中間體，最后到活性物質(zhì)。起始物料的使用標志著(zhù)在GMP下描述工藝和制造的開(kāi)始。通常，多個(gè)化學(xué)轉化步驟應將起始物料與最終活性物質(zhì)分離。該工藝的完整描述應涵蓋對活性物質(zhì)質(zhì)量至關(guān)重要的所有合成步驟。必須符合ICH Q11和相關(guān)問(wèn)答要求。

       為了展示SM位置和影響，EMA指南還提供了工藝簡(jiǎn)圖：

       ※EDQM文件要求

       申請人應該提供：通常應僅提供擬議起始物料的合成流程圖，包括所使用的溶劑、試劑和催化劑。應充分理解和描述起始物料的雜質(zhì)分布。在理解起始物料的雜質(zhì)分布方面的任何限度都應得到解釋和證明，同時(shí)討論對最終物質(zhì)雜質(zhì)分布的影響。標準應反映所采用的合成策略，并應包括純度和/或測定的驗收標準，以及必要的雜質(zhì)（特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)和總雜質(zhì)、殘留溶劑、包括分支化合物在內的試劑、元素雜質(zhì)和致突變雜質(zhì)）。驗收標準應通過(guò)有關(guān)去向和雜質(zhì)清除的信息來(lái)證明其合理性，并在必要時(shí)得到數據的支持。應提供相關(guān)分析方法的描述或對藥典方法的引用。關(guān)于內部方法的驗證，應遵循活性物質(zhì)化學(xué)指南的原則。

       話(huà)題5-致突變雜質(zhì)的要求

       ※EMA文件要求

       作為關(guān)于雜質(zhì)的整體討論的一部分，應就潛在的致突變雜質(zhì)進(jìn)行具體討論。如果物質(zhì)中可能存在致突變雜質(zhì)，則應證明控制策略符合ICH M7和相關(guān)問(wèn)答中概述的控制選項，并且還應討論存在“關(guān)注隊列”化合物（根據 ICH M7）或其他高毒性物質(zhì)的風(fēng)險。

       ※EDQM文件要求

       申請人需要在申報資料中提供如下信息：根據 ICH M7 指南，應將關(guān)于潛在致突變雜質(zhì)的具體討論作為雜質(zhì)整體討論的一部分。預計根據 ICH M7 的規定，在申報資料中列出和分類(lèi)針對最終物質(zhì)及其起始物料以及降解產(chǎn)物的潛在致突變雜質(zhì)。必要時(shí)，應提供支持這一分類(lèi)的毒理學(xué)數據。如果物質(zhì)中可能存在致突變雜質(zhì)，則應提出符合 ICH M7 的控制策略。僅證明不含相關(guān)雜質(zhì)可能不足以支持符合 ICH M7。此外，要求申請人在第3.2.S.3.2節中提供全面的風(fēng)險評估，以解決人用物質(zhì)中可能形成的N-亞硝胺雜質(zhì)的問(wèn)題。如果發(fā)現風(fēng)險，應采用適當的控制策略。風(fēng)險評估不僅應涉及與制造工藝有關(guān)的風(fēng)險，還應涉及因引入制造工藝中使用的材料和其他可能的污染源（例如起始物料、試劑、溶劑、回收材料、設備、降解）而產(chǎn)生的風(fēng)險。任何有關(guān)N-亞硝胺形成和攜帶的風(fēng)險都應考慮到EMA問(wèn)答文件中的要求（EMA/409815/2020）。

       分析：從上面對比情況看，EDQM指南對物質(zhì)中致突變雜質(zhì)的控制更全面，要求更細致。EMA指南在多個(gè)段落也提到對致突變雜質(zhì)的控制，但是比較分散，整體要求需要再強化。

       總結

       總之，結合上面的對比看，EMA技術(shù)指南和EDQM技術(shù)指南，具有如下特點(diǎn)：

       ---都要求申請人在申報資料提供很多涉及擬申報物質(zhì)的很多信息，都增加了提供藥理毒理信息的技術(shù)要求。

       ---都要求對工藝提供詳細描述，便于審評人員做出正確判斷。

       ---對要求對返工工藝進(jìn)行詳細描述，并對啟動(dòng)條件進(jìn)行清洗界定。

       ---對雜質(zhì)控制都很重視，尤其是對致突變雜質(zhì)控制，都突出描述的詳細要求。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。