當修美樂(lè )（阿達木單抗）的專(zhuān)利到期，誰(shuí)是“藥王”位置的接替者受到萬(wàn)眾矚目。
去年，K藥憑借超過(guò)250億美元的銷(xiāo)售額一舉在所有藥物中奪魁。
而如今在“老家”自免領(lǐng)域，修美樂(lè )的頭把交椅保不住了。
根據2024年各大藥企中報，度普利尤單抗（達必妥）已經(jīng)超過(guò)修美樂(lè )，沖到了自免藥物的榜首。
隨之而來(lái)的結果是，IL-4Rα靶點(diǎn)也有望成為媲美GLP-1、PD-1等靶點(diǎn)的核彈級重磅靶點(diǎn)。
而在國內，IL-4Rα賽道的比拼也正逐漸白熱化，在度普利尤單抗一枝獨秀近5年后，很快國內市場(chǎng)將迎來(lái)國產(chǎn)生物制劑的加入。
硝煙四起，一場(chǎng)大戰蓄勢待發(fā)。
/ 01 /
扼住2型炎癥的咽喉
根據賽諾菲的中報，度普利尤單抗2024年H1的銷(xiāo)售額已達66.6億美元，同比增長(cháng)25.9%，超過(guò)烏司奴單抗、修美樂(lè )等一眾自免藥物成為新的“銷(xiāo)冠”。
縱觀(guān)歷代藥王，無(wú)論是此前的修美樂(lè )還是K藥，極其廣泛的適應癥布局是必備條件。
度普利尤單抗走的也是這一路線(xiàn)。
從首 個(gè)獲批的適應癥——成人中重度特應性皮炎開(kāi)始，度普利尤單抗以7年7個(gè)適應癥的速度先后獲批哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、嗜酸性粒細胞性食管炎、結節性癢疹、慢性自發(fā)性蕁麻疹以及慢阻肺等適應癥，支撐其營(yíng)收在短期內高速增長(cháng)。
一系列適應癥接連獲批的背后，是IL-4Rα在2型炎癥通路中的獨特地位。
在人體內，輔助T細胞分為T(mén)h1和Th2兩種，分別介導1型和2型炎癥通路。
其中，IL-4/IL-13 在由Th2細胞介導的2型免疫反應中處于中樞位置，盡管二者的氨基酸序列同源性?xún)H25%，但是它們卻具有共同的受體亞基IL-4Rα。
換句話(huà)說(shuō)，IL-4Rα是IL-4與IL-13受體的共同組成部分，因此，阻斷IL-4Rα即可同時(shí)阻斷IL-4和IL-13兩個(gè)2型炎癥的強效調節因子。
以特應性皮炎為例，由IL-4/IL-13介導的炎癥反應會(huì )導致人體皮膚的角質(zhì)、脂質(zhì)、緊密連接功能被破壞，從而影響皮膚的屏障功能。
而以度普利尤單抗為代表的IL-4R抑制劑能讓皮膚屏障蛋白表達正?；?，減少表皮增生，恢復皮膚脂質(zhì)組成，從而恢復正常的皮膚屏障功能。
/ 02 /
中國市場(chǎng)飛速增長(cháng)
2022年，全球自免疾病藥物市場(chǎng)的總規模預計為1323億美元，生物藥占據其中的72.9%。
考慮到巨大的患者基數以及長(cháng)期、高頻的用藥方式，預計到2030年，全球市場(chǎng)規模將達到1767億美元，2022-2030年CAGR 約為3.7%，生物藥占比預計將持續提高到81%。
國內的自免疾病市場(chǎng)雖然起步落后于歐美，但大有后來(lái)居上之勢。
目前的藥物依然以糖皮質(zhì)激素等老藥為主，生物藥的滲透率不高，但隨著(zhù)新型生物藥的數量、滲透率以及醫保覆蓋率不斷提升，預計到2025年，我國自免疾病市場(chǎng)規模將達到81.9億美元，2030年市場(chǎng)規模將達到247億美元，2022-2030年CAGR可達27.2%，遠遠超過(guò)全球水平。
醫保是自免藥物在中國放量的關(guān)鍵因素。
2020年度普利尤單抗首次被納入國家醫保，帶動(dòng)在隨后的3年里，銷(xiāo)售額翻了將近10倍。與之類(lèi)似的還有諾華的銀屑病藥物可善挺。
事實(shí)上，自免疾病患者大多身在基層，支付能力有限。2023年我國人均可支配收入為3.9萬(wàn)元，農村居民僅為2.2萬(wàn)元，對于未進(jìn)入醫保的藥物年均5-6w的治療費用必然難以負擔。
而隨著(zhù)國家在慢特病醫保報銷(xiāo)上的政策不斷優(yōu)化，可以看到全國許多地區慢病報銷(xiāo)標準已經(jīng)來(lái)到4000元左右的水平，既可以覆蓋生物制劑相對較高的價(jià)格，報銷(xiāo)后的費用又能與患者的收入水平相適應，對新藥的快速放量有決定性的支撐作用。
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國產(chǎn)排隊攻擂
過(guò)去5年，度普利尤單抗在國內IL-4Rα市場(chǎng)上始終“獨孤求敗”，但這種情況可能很快就會(huì )被打破，國產(chǎn)IL-4Rα抑制劑“軍團”已經(jīng)虎視眈眈。
康諾亞最有希望率先撞線(xiàn)。
其司普奇拜單抗已向CDE提交2個(gè)適應癥的上市申請。去年2月，司普奇拜單抗遞交了用于治療成人AD的上市申請；今年6月，第二項治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉的上市申請也獲得CDE受理。
三生國健的SSGJ-611成人AD適應癥正在III期臨床階段，COPD和青少年AD適應癥在II期階段。在已完成的成人AD II期臨床中，611有效性顯著(zhù)優(yōu)于對照組，并表現出良好的安全性和耐受性。
而在不久前，三生國健宣布611慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）適應癥的II期臨床研究也達到了主要終點(diǎn)。其在第16周的療效應答，與度普利尤單抗第24周的應答相似甚至顯示較其有更高的療效趨勢（非頭對頭），提示611有顯著(zhù)改善CRSwNP疾病的潛力。
荃信生物的QX005N 是國內IL-4Rα 抑制劑中獲得IND許可適應癥最多的產(chǎn)品，目前已獲得 6 項 IND 許可，其中針對成人AD、結節性癢疹 的2項適應癥處于臨床III期階段。
麥濟生物的IL-4Rα單抗MG-K10布局了AD和哮喘適應癥，其中AD適應癥處在III期臨床階段。
但值得關(guān)注的是，麥濟生物的IL-4Rα單抗MG-K10后期是否能順利上市尚且存疑。
根據人民網(wǎng)的報道，2020年上海知識產(chǎn)權法院確認，麥濟生物的“抗人白細胞介素-4受體α單克隆抗體、其制備方法和應用”發(fā)明專(zhuān)利屬發(fā)明人在三生國健工作期間的職務(wù)發(fā)明，專(zhuān)利申請權歸三生國健所有。
不過(guò)即便如此，麥濟生物并沒(méi)有停止推進(jìn)MG-K10的臨床工作，還以其為核心產(chǎn)品之一進(jìn)行了新一輪的融資。日前其剛剛宣布完成B輪2億元人民幣的融資。
除此以外，圍繞IL-4Rα單抗的BD也如火如荼地展開(kāi)。
去年 11 月，康乃德以超 10 億元的價(jià)格，將樂(lè )德奇拜單抗在大中華區的權益授予先聲藥業(yè)；不久前，荃信生物將 QX005N 在大中華區的權益授予華東醫藥；康諾亞于2021年將司普奇拜單抗治療中重度哮喘、COPD 等適應癥的國內權益授予石藥集團。
預計2026-2027年這些產(chǎn)品就將迎來(lái)密集上市期，據悉，多家相關(guān)企業(yè)正在抓緊邀請賽諾菲的人才加入。
合縱連橫之下，國內IL-4Rα市場(chǎng)未來(lái)的戰役必將十分激烈。
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