去年看著(zhù)《我愛(ài)你》電影中，梁家輝強忍淚水給身患“阿爾茨海默癥”的葉童喂飯時(shí)，我們只顧著(zhù)感動(dòng)，卻何曾想過(guò)我們的未來(lái)，會(huì )不會(huì )是相同。

       也許，電影中講述的“阿爾茨海默癥”遠比我們想象中的近。

       據世界衛生組織報告顯示，中國60歲及以上老年人口比例預計將從2010年的12.4%增長(cháng)到2040年的28%，老年人口數量將從1.68億增長(cháng)到4.02億。

       而隨著(zhù)全球老年化的加速，阿爾茨海默病這一神經(jīng)退行性疾病正在成為中國老年患者的最大威脅，根據《柳葉刀》最新報告，預計到2050年，全球癡呆癥人數將翻2倍，相比于2019年的5700萬(wàn)癡呆癥患者，這一數字將增加到1.53億。

       面對如此龐大的患者群體和日益沉重的疾病負擔，避免電影中的悲慘故事持續發(fā)生，研發(fā)出能有效治療AD的藥物成為全球人民的重點(diǎn)關(guān)注。

       困難：基于疾病流派的治療格局

       所謂阿爾茨海默病(AD)，是一種起病隱匿的以進(jìn)行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統退行性病變，其廣泛流行給社會(huì )帶來(lái)極大的社會(huì )負擔，長(cháng)期以來(lái)，AD都被認為是一種不治之癥。

       多年以來(lái)，其確切發(fā)病原因仍未完全探究清楚，但基于多年的疾病研究，對于其發(fā)病機制目前存在6種主要的疾病假說(shuō)，分別是Aβ假說(shuō)，Tau蛋白假說(shuō)，膽堿能假說(shuō)，神經(jīng)炎癥假說(shuō)，線(xiàn)粒體功能障礙氧化應激假說(shuō)。

       數據來(lái)源：公開(kāi)數據整理

       而在上述系列疾病假說(shuō)之上，也就構建了如今臨床上對AD治療的主要格局：

       傳統治療方面，臨床上應用的主要是FDA早期批注的系列AD治療藥物，主要為膽堿能假說(shuō)與神經(jīng)遞質(zhì)類(lèi)藥物，只能用于臨時(shí)改善癥狀，根本上卻不能改變疾病病程，代表產(chǎn)品為多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛等。

       創(chuàng )新療法方面，近年來(lái)FDA獲批的AD新藥都是從更新的疾病假說(shuō)機制入手（Aβ假說(shuō)與tau蛋白假說(shuō)），試圖改變引起癥狀的腦內變化，去除腦內淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ），減輕早期A(yíng)D患者的認知功能損害和日常功能損害，雖仍不能實(shí)現治愈，但疾病進(jìn)展方面有了較明顯的進(jìn)步。代表療法有ADucanumab、Lecanemab與Donanemab三者。

       但同時(shí)，無(wú)論是傳統治療還是創(chuàng )新治療，其在臨床上的局限性卻已經(jīng)存在，據《中國阿爾茨海默病患者診療現狀調研報告》顯示，盡管91.36%受訪(fǎng)患者感受到治療帶來(lái)的益處，但主動(dòng)停藥的問(wèn)題普遍存在，用藥超過(guò)1年的比例僅占65.03%。

       整體來(lái)說(shuō)，阿爾茨海默病受訪(fǎng)患者認為市場(chǎng)現有治療藥物存在的主要痛點(diǎn)是價(jià)格昂貴（64.87%）、療效不佳（63.79%）、副作用較多（34.74%）。這就說(shuō)明，至少我國領(lǐng)域患者的治療規范性存在明顯不足，臨床上迫切需要一系列解決上述痛點(diǎn)的創(chuàng )新藥。

       但事實(shí)證明，AD創(chuàng )新藥的研發(fā)并沒(méi)有想象中那么容易。

       現實(shí)：MNC紛紛折戟于阿爾茨海默癥

       據美國國立衛生研究院（NIH）的官網(wǎng)信息披露，其實(shí)從2015年開(kāi)始NIH對AD的資助費用就已經(jīng)在急劇增加。從2015年到2023年，NIH對AD方面的經(jīng)費投入占比從1.94%增加到7.12%，絕 對金額上增加了近6倍。

       NIH對各類(lèi)疾病研究的投入經(jīng)費

圖片來(lái)源：阿爾茨海默病及相關(guān)病雜志（公眾號）

       而在另一項研究數據中，美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì )表示，全球累計在阿爾茨海默病上的研發(fā)投入超過(guò)6000億美元，失敗的臨床藥物超300種，失敗率超99%。絕大多數藥企布局的AD新藥都紛紛折戟，MNC正是主力軍之一。

       回顧過(guò)去10余年，全球性制藥企業(yè)中沒(méi)有一家公司不曾向阿爾茨海默病發(fā)起過(guò)挑戰，不過(guò)他們中的絕大多數都以失敗告終。

       >>2012年，強生/輝瑞的單抗藥物bapineuzumabIII期臨床試驗失??；

       >>2014年，羅氏宣告gantenerumab的III期臨床試驗失??；

       >>2016年，禮來(lái)宣告III期臨床藥物Solanezumab沒(méi)有達到主要臨床終點(diǎn)；

       >>2017年，默沙東宣布停止開(kāi)發(fā)BACE抑制劑藥物verubecestat。

       >>2018年，強生宣布其終止了BACE抑制劑atabecestat II/III期臨床試驗。

       其中，以羅氏的gantenerumab為例，從2010年開(kāi)始臨床試驗，到2014年宣布試驗失敗，到2017年再啟臨床試驗，再到2020年再次宣布失敗，最后2021年6月最終宣布可以改善一部分阿爾茨海默病患者病情，過(guò)程中可謂艱難坎坷不斷。

       趨勢：Aβ假說(shuō)與tau蛋白假說(shuō)為主導

       隨著(zhù)近年來(lái)，多種新機制與新靶點(diǎn)藥物進(jìn)入臨床試驗，針對Aβ、Tau和炎癥免疫類(lèi)藥物成為目前AD新藥研發(fā)進(jìn)展較快的靶點(diǎn)。

       但由于科研界對于A(yíng)D的發(fā)病機制不太清晰，這也導致β淀粉樣蛋白假說(shuō)與Tau蛋白假說(shuō)兩者在新藥研究領(lǐng)域爭吵不斷。

       近年隨著(zhù)全球各大藥企圍繞“β淀粉樣蛋白假說(shuō)”的開(kāi)發(fā)失敗案例越來(lái)越多，繼而導致tau蛋白的藥物研發(fā)反而逐漸增多，同時(shí)越來(lái)越多證據表明，tau蛋白病理與AD認知功能下降的關(guān)系比Aβ更密切，這使得長(cháng)期被忽視的tau蛋白假說(shuō)重新活躍了起來(lái)。

       在A(yíng)β單抗方面，作為一直以來(lái)全球制藥企業(yè)集中發(fā)力的地方，多家醫藥領(lǐng)域巨頭的Aβ單抗進(jìn)入了臨床試驗階段，但其中絕大多數療法在Ⅲ期臨床試驗中未能顯示出良好治療效果，僅有ADucanumab、Lecanemab與Donanemab三款成功突圍。

       圖片來(lái)源：《阿爾茨海默病藥物研發(fā)最新進(jìn)展》-中國藥科大學(xué)學(xué)報

       有關(guān)人士分析，盡管同為Aβ單抗，但眾多療法之間優(yōu)先結合的Aβ形式卻存在不同，臨床表現較好的三款單抗與Aβ單體結合偏弱，與相對分子質(zhì)量更大的纖維和斑塊結合更好，這或許是其臨床表現優(yōu)異的原因之一。

       但盡管如此，科學(xué)界對于A(yíng)β單抗的探索仍處于初級階段，獲批上市的Aβ單抗也存在不小的問(wèn)題，未來(lái)隨著(zhù)技術(shù)與認知的進(jìn)步，或許還能誕生更多優(yōu)勢療法。

       在抗Tau蛋白免疫療法上，其臨床進(jìn)度較Aβ單抗稍有落后，多數療法集中于臨床II期，雖然目前失敗案例較少，但作為AD臨床藥物研發(fā)中最受關(guān)注且最有潛力的方向，或許真正的困難還將在后面。

       圖片來(lái)源：《阿爾茨海默病藥物研發(fā)最新進(jìn)展》-中國藥科大學(xué)學(xué)報

       從類(lèi)別上看，現階段的抗Tau蛋白免疫療法主要分為主動(dòng)免疫與被動(dòng)免疫兩類(lèi)，前者主要代表有ACI-35與AADvac-1，均為疫苗品類(lèi)，目前在臨床階段均展現出良好的安全性和耐受性，未來(lái)可期；被動(dòng)免疫相較前者，在安全性方面優(yōu)勢更大，其研究方向也更為熱點(diǎn)，但目前領(lǐng)域內療法推進(jìn)較慢，部分直接抑制病理性Tau蛋白形成的相關(guān)臨床研究大都以失敗告終，推進(jìn)較快的代表療法有JNJ-63733657與UCB0107。

       希望：12款新藥國內進(jìn)入臨床

       鑒于中國較大人口基數，且老年化水平日益增長(cháng)，國內已毫無(wú)疑問(wèn)是未來(lái)全球最大的AD潛在市場(chǎng)，越來(lái)越多AD在研新藥管線(xiàn)選擇在中國持續推進(jìn)臨床，目前除了已獲批上市的AD藥物外，初步統計有12款阿爾茨海默病在研新藥正在中國開(kāi)展臨床研究，有望及早惠及國內病患群體。

       表1 部分國內臨床階段的AD新藥

數據來(lái)源：藥智數據

       目前，中國AD適應癥臨床階段為III期的新藥共有4款，其分別為長(cháng)春華洋的琥珀八氫氨吖啶、禮來(lái)制藥的remternetug、諾和諾德的司美格魯肽、BMS與Karuna的KarXT。其中除司美格魯肽外，其余三款藥物知名度雖不大，但其對AD的臨床卻不可忽視。

       Remternetug，作為禮來(lái)除donanemab之外的另一款在研β-淀粉樣蛋白的免疫療法藥物新藥，其靶點(diǎn)同樣是N3pG的淀粉樣蛋白亞型，目前正在中國開(kāi)展3期臨床，預計2025年3月完成研究，以評估其對早期癥狀性阿爾茨海默?。ˋD）患者的安全性和有效性。

       以目前披露的數據來(lái)看，其作為Aβ第二代免疫療法，其不僅采用了不同的給藥途徑（靜脈注射和皮下注射），試圖尋找如胰島素筆那樣實(shí)用便捷的用藥方式。更關(guān)鍵的是，其初步臨床數據顯示，其相較多納單抗在清除β-淀粉樣蛋白方面表現更加優(yōu)秀，僅6個(gè)月治療，41名受試者中有75%的人大腦中β-淀粉樣蛋白被清除（多納單抗需要18個(gè)月達到72%的清除率）。

       琥珀八氫氨吖啶，作為一款AD傳統機制療法，屬于膽堿酯酶抑制劑，但不同于傳統治療藥物多奈哌齊，其是一種雙重膽堿酯酶抑制劑，不僅抑制乙酰膽堿酯酶，還抑制丁酰膽堿酯酶。這使得它在治療效果上優(yōu)于一般的AChE抑制劑。并且其不良事件的發(fā)生率低于多奈哌齊，副作用也相對較少，一旦其成功獲批，很大程度上將改變現有AD的整體治療格局。

       KarXT，作為Karuna開(kāi)發(fā)的一款口服M1/M4型毒蕈堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，目前其關(guān)于治療“阿爾茨海默病相關(guān)的精神行為”的國際多中心（含中國）3期臨床研究正在開(kāi)展，其主要目的是根據神經(jīng)精神問(wèn)卷-臨床醫生等級評定量表（NPI-C）中的幻覺(jué)和妄想評分，評價(jià)KarXT相較于安慰劑治療阿爾茨海默病相關(guān)的精神行為癥狀受試者的有效性。

       當然，除了上述在中國推進(jìn)III期臨床的創(chuàng )新療法外，也有不少處于臨床I、II期的創(chuàng )新療法值得關(guān)注，比如恒瑞醫藥的Aβ單抗SHR-1707、卓凱生物的50561片、博芮健制藥的BrAD-R13、康諾亞的CM-383等等。

       結語(yǔ)

       很明顯，隨著(zhù)全球老年化加劇，就算明知阿爾茨海默病大概率將成為未來(lái)新藥市場(chǎng)的主要方向之一，但受限于科學(xué)界對其研究的不足，就算全球制藥企業(yè)爭相布局，也很難從根本上快速滿(mǎn)足AD患者的臨床需求。

       新藥研發(fā)折戟或許并不一定是過(guò)去式，現在與未來(lái)的AD新藥或許也仍難改其最終結果。雖道阻且長(cháng)，但新藥研發(fā)的最終使命不可棄，唯有不斷克服困難，才能尋求到新的突破。

       正如修仙小說(shuō)中那句“修煉之路，本就逆天而行，在諸天萬(wàn)劫下尋求一線(xiàn)生機，超脫天地，若是畏懼劫難，如何能成道”。