近日，石藥集團與康寧杰瑞生物制藥合作開(kāi)發(fā)的HER2雙特異性抗體KN026聯(lián)合白蛋白結合型多西他賽HB1801的一項Ⅲ期臨床研究申請已獲得國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）批準，用于HER2陽(yáng)性早期或局部晚期乳腺癌的新輔助治療。
當老靶點(diǎn)HER2擁有新思路，乳腺癌治療開(kāi)啟「新變局」。
足夠的想象空間
KN026是康寧杰瑞采用自主知識產(chǎn)權Fc異二聚體平臺技術(shù)（CRIB）開(kāi)發(fā)的抗HER2雙特異性抗體，可同時(shí)結合HER2的兩個(gè)非重疊表位（分別為曲妥珠單抗和帕妥珠單抗結合表位），導致雙HER2信號阻斷。
早在2021年，康寧杰瑞將KN026中國權益授權給石藥，首付款1.5億元已經(jīng)可以覆蓋研發(fā)成本。出于對石藥眼光的信任，加之去年年底拿到了突破性療法認定，市場(chǎng)對KN026持樂(lè )觀(guān)態(tài)度。
目前正在開(kāi)展兩項KN026的三期臨床，分別是聯(lián)合化療二線(xiàn)治療HER2陽(yáng)性胃癌試驗（KN026-001）以及聯(lián)合化療治療一線(xiàn)HER2陽(yáng)性的乳腺癌試驗（KN026-201）。
在一線(xiàn)乳腺癌領(lǐng)域，KN026正展開(kāi)頭對頭曲妥珠聯(lián)合帕妥珠的標準療法。從二期臨床數據看，中位PFS為27.7個(gè)月，遠超曲、帕妥珠聯(lián)合的18.5個(gè)月。不同的臨床雖然不能直接比較，但也從側面反映了KN026在一線(xiàn)乳腺癌的治療潛力。如果頭對頭研究成功，KN026有望取代曲妥珠的市場(chǎng)。疊加胃癌，若兩項適應癥順利上市的話(huà)，有望實(shí)現20億—25億銷(xiāo)售峰值。
值得一提的是，KN026早晚要與DS-8201在一線(xiàn)治療領(lǐng)域正面較量。
不過(guò)即便臨床數據遜于DS-8201，KN026背靠石藥，在銷(xiāo)售和渠道方面還是有底氣的。只要KN026能夠證明臨床的非劣性，同時(shí)做到對雙妥方案低價(jià)替代，或有希望進(jìn)入醫?？焖俜帕?。
再掀研發(fā)熱潮
人表皮生長(cháng)因子受體2（Her2）是一種受體酪氨酸激酶，在乳腺癌、胃癌和其他實(shí)體瘤中廣泛表達。然而，抗Her2療法目前僅被批準用于治療乳腺癌和胃/胃食管交界處癌，治療耐藥性仍是難題。
表位（Epitope）一直對抗體藥物的功能至關(guān)重要，它表現為抗原與抗體的特殊結合位點(diǎn)，對于抗原的阻斷、藥效、內吞效果和耐藥性等影響顯著(zhù)。
HER2是目前唯一臨床驗證過(guò)表位具有協(xié)同性的靶點(diǎn)，曲妥珠單抗靶向HER2 ECD4表位，帕妥珠單抗靶向HER2 ECD2表位。在HER2陽(yáng)性乳腺癌中，兩者聯(lián)用策略改寫(xiě)了輔助治療的格局，但遺憾的是，兩者聯(lián)用策略在HER2陽(yáng)性胃癌中并未完全擊敗曲妥珠單抗。因此，雙表位抗體（即可以結合同一靶點(diǎn)的兩個(gè)不同位點(diǎn)抗體）應運而生，雙表位抗體當然也屬于雙抗藥物的一種。
近年來(lái)，非重疊HER2雙特異抗體開(kāi)發(fā)成為熱點(diǎn)，掀開(kāi)了HER2雙表位抗體藥物研發(fā)的熱潮，其中Zymeworks公司開(kāi)發(fā)的Zanidatamab和石藥的KN026均已進(jìn)入Ⅲ期臨床，而天廣實(shí)的MBS301和軒竹生物的KM257處于早期臨床階段。
Zanidatamab是Jazz Pharmaceuticals和Zymeworks共同開(kāi)發(fā)一種專(zhuān)門(mén)針對HER2的雙特異性抗體。Zanidatamab的設計基于Zymeworks的Azymetric?平臺，可以同時(shí)結合HER2的兩個(gè)非重疊表位，稱(chēng)為雙互補位結合。這種獨特設計導致多種作用機制，包括雙重阻斷HER2信號、增強結合并去除細胞表面的HER2蛋白、強有力的抗體效應子功能，以增進(jìn)在患者中的抗腫瘤活性。
2018年11月，百濟神州與Zymeworks達成一項高達約4.3億美元的授權合作，獲得這款候選藥物在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭的獨家授權。
Zanidatamab與化療聯(lián)合用于一線(xiàn)治療HER2表達晚期或轉移性胃食管腺癌（mGEA）患者時(shí)展現持久、積極的抗腫瘤活性。目前zanidatamab作為GEA一線(xiàn)治療的3期試驗（HERIZON-GEA-01）正在進(jìn)行。
Zanidatamab適應癥除了Her2常選擇的胃癌以外，還差異化布局了膽道腫瘤。Zanidatamab的2b期研究結果顯示，截至2022年10月，采用Zanidatamab作為膽管癌二線(xiàn)治療的客觀(guān)緩解率為41.3%，中位緩解持續時(shí)間為12.9個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月。而過(guò)往研究數據中，膽管癌患者采用二線(xiàn)化療的緩解率僅為5%～15%?；诖藬祿﨔DA已接受zanidatamab的生物制品許可申請（BLA）用以治療HER2陽(yáng)性、局部晚期不可切除或轉移性膽道癌并授予優(yōu)先審評資格，預計將于2024年11月29日作出審批決定。
KN026的下一站
就在上月，石藥再次向康寧杰瑞伸出橄欖枝，花費30.8億元引進(jìn)其HER2雙表位ADC藥物JSKN003的中國內地權益。
JSKN003是一款新型靶向HER2雙表位的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由康寧杰瑞利用特有的糖定點(diǎn)偶聯(lián)平臺自主研發(fā)：將抗體分子KN026重鏈糖基經(jīng)過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)反應獲得DAR值為4的定點(diǎn)修飾抗體偶聯(lián)物。JSKN003能夠結合腫瘤細胞表面的HER2，通過(guò)HER2介導的細胞內吞釋放有效載荷，發(fā)揮抗腫瘤作用。
雙抗ADC結合了雙抗與ADC的優(yōu)勢，有望克服ADC藥物當前的臨床挑戰，特別是內吞作用不佳、非靶向毒性和藥物抗性等問(wèn)題。然而，盡管雙抗ADC展現出廣闊的應用前景，但其實(shí)際臨床應用仍面臨諸多難點(diǎn)，尤其是雙表位ADC曾先后折戟。
JSKN003是目前進(jìn)展最快的雙表位HER2 ADC，更接近于在DS8201框架下改造的雙表位ADC，思路可以理解為引入雙表位抗體后增強細胞毒性和旁殺效應后，減少毒素DAR值來(lái)避免導致過(guò)高的不良反應。同時(shí)，糖基化偶聯(lián)的方式下具有更好的血漿穩定性，以避免毒素提前釋放相關(guān)的毒副作用。
在I期試驗中展現出了與DS8201相當的療效，但其藥物/抗體比率較T-Dxd更低，在療效上可能存在局限，未來(lái)能否超越T-Dxd還有待臨床驗證。
結語(yǔ)
石藥在HER2雙表位雙抗和ADC領(lǐng)域大力布局，給HER2這個(gè)經(jīng)典老靶點(diǎn)提供了新的開(kāi)發(fā)思路，也給HER2陽(yáng)性腫瘤患者提供了更多治療選擇。
參考來(lái)源：
1.《康寧杰瑞HER2雙表位ADC分析》豐碩創(chuàng )投
2.《Enhertu之后，HER2靶點(diǎn)還能玩出什么花樣？——雙表位雙抗》，美柏醫健
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