GLP-1減肥藥市場(chǎng)已步入更為緊張刺激的下半場(chǎng)：一邊是禮來(lái)與諾和諾德兩大巨頭，在臨床試驗、產(chǎn)能擴張及商業(yè)化上展開(kāi)了全方位的激烈比拼；另一邊，中國藥企也在紛紛加速研發(fā)步伐，通過(guò)提高藥物療效和差異化設計突圍。

       與此同時(shí)，新型減肥藥正悄然崛起成為新的藍海。其中，ActRII靶向藥物憑借既減重又增肌的獨特療效脫穎而出。

       近日更是喜報頻傳：禮來(lái)啟動(dòng)了Bimagrumab聯(lián)合替爾泊肽增肌減脂的Ⅱ期臨床試驗；來(lái)凱醫藥的LAE102臨床試驗也取得重大進(jìn)展，且公司股價(jià)因此暴漲近40%。

       來(lái)凱醫藥，這個(gè)看似邊緣的Biotech，正以其不俗實(shí)力，吸引著(zhù)市場(chǎng)的高度關(guān)注和期待。

       下一代減肥藥崛起

       GLP-1靶點(diǎn)的減肥藥是這兩年最火爆的賽道之一，兩大巨頭禮來(lái)、諾和諾德均實(shí)現業(yè)績(jì)、股價(jià)雙雙“暴增”。

       更重要的是，下一代全球“藥王”有望在GLP-1減肥藥賽道誕生。

       2024年上半年，諾和諾德的司美格魯肽銷(xiāo)售額高達129億美元，同比增長(cháng)43%，緊逼現任全球“藥王”K藥（142億美元，同比增長(cháng)21%）；同期，禮來(lái)的替爾泊肽銷(xiāo)售額達66.56億美元，同比增長(cháng)329%。

       按減重適應癥看，司美格魯肽減重版注射制劑Wegovy銷(xiāo)售額為30.8億美元，同比增長(cháng)74%；替爾泊肽減重版Zepbound銷(xiāo)售額為17.6億美元。

       不過(guò)，GLP-1減肥藥并非完 美，在減去脂肪的同時(shí)也使得肌肉流失，出現市場(chǎng)熱議的“司美格魯肽臉”（面部凹陷、皮膚松弛）。

       在此背景下，減脂增肌靶點(diǎn)成為了新的競技場(chǎng)，包括ActRII、艾帕素（Apelin）、HIF2等。其中，ActRII是在脂肪和肌肉細胞中都表達的激活素受體，通過(guò)阻斷ActRII通路可促進(jìn)肌肉再生和減少脂肪。

       由此，具備減重增肌效果的ActRII單抗應運而生，再加上減肥藥市場(chǎng)擁有巨大潛力，市場(chǎng)將ActRII譽(yù)為繼GLP-1后又一個(gè)減重靶點(diǎn)“金礦”，吸引著(zhù)資本市場(chǎng)的目光。

       10月16日，來(lái)凱醫藥宣布其自研、全球首 創(chuàng )的ActRIIA單抗LAE102，針對超重/肥胖在中國開(kāi)展的I期臨床試驗取得重大進(jìn)展：?jiǎn)未蝿┝窟f增研究的皮下注射部分已啟動(dòng)。

       消息一出，踩在風(fēng)口上的來(lái)凱醫藥，在短短3個(gè)交易日股價(jià)暴漲近40%，足見(jiàn)市場(chǎng)對“下一代減肥藥新星”的高度期待。

       股價(jià)暴漲背后的另一推動(dòng)因素，還得益于禮來(lái)宣布啟動(dòng)Bimagrumab聯(lián)合替爾泊肽增肌減脂的II期臨床試驗。尤其是，目前全球進(jìn)入臨床階段的ActRII靶向藥物（針對超重/肥胖）僅有少數幾款，顯著(zhù)推升了來(lái)凱醫藥的內在價(jià)值。

       三箭齊發(fā)，搶占先機

       在A(yíng)ctRII靶向藥物研發(fā)這條道路上，禮來(lái)與來(lái)凱醫藥走在了前頭。

       其中，禮來(lái)在2023年7月以近20億美元重金收購Versanis，拿下其主要資產(chǎn)Bimagrumab（ActRIIA/B單抗）；來(lái)凱醫藥則一口氣布局了3款ActRII靶向藥物，包括LAE102（ActRIIA單抗）、LAE103（ActRIIB單抗）和LAE123（ActRIIA/B單抗），這一前瞻性的策略，為其在未來(lái)的市場(chǎng)競爭中贏(yíng)得了先機。

       從臨床進(jìn)度看，禮來(lái)的Bimagrumab進(jìn)展更快，目前正在進(jìn)行臨床IIb期BELIEVE研究，旨在評估其單藥或聯(lián)合司美格魯肽治療48周后在超重或肥胖的成年人中的效果。

       根據此前披露的II期試驗數據顯示：接受Bimagrumab治療48周后，患者的的全身脂肪量減少了20.5%，肌肉量增加了3.6%，代謝指標也得到改善。

       與GLP-1藥物聯(lián)用，發(fā)揮更大的療效，使得ActRII靶向藥成為GLP-1最 佳“減重伴侶”藥物之一。目前，禮來(lái)正在進(jìn)行聯(lián)用策略的臨床驗證，期待后續數據讀出。

       ActRII賽道仍處于藍海階段，來(lái)凱醫藥正在打造差異化的競爭優(yōu)勢。

       首 發(fā)管線(xiàn)LAE102，目前均已在中國和美國獲批開(kāi)展針對肥胖適應癥的I期臨床試驗。此前已在臨床前研究顯示出增加肌肉并減少脂肪的效果。

       另外，鑒于A(yíng)ctRII具有治療肌肉疾病、肥胖、糖尿病以及癌癥的潛力，來(lái)凱醫藥計劃探索LAE102用于更多適應癥。其中，LAE102用于治療患者數量龐大的非小細胞肺癌（NSCLC），已于2023年5月獲FDA批準開(kāi)展臨床試驗。

       就減重適應癥而言，來(lái)凱醫藥正在開(kāi)展的I期臨床系一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單次和多次給藥劑量遞增研究，旨在通過(guò)靜脈輸注和皮下注射兩種給藥方式，評價(jià)LAE102注射液在健康成年受試者及超重/肥胖受試者中的安全性、耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)。

       截至2024年9月30日，已有過(guò)半數的靜脈輸注隊列完成了給藥，并在低劑量組中就觀(guān)察到靶點(diǎn)結合的早期跡象和預期的PD生物標志物變化。近日，來(lái)凱醫藥宣布啟動(dòng)單次劑量遞增研究的皮下注射部分，2024年底前有望完成該項研究。

       來(lái)凱醫藥董事長(cháng)兼CEO呂向陽(yáng)博士表示，“與靜脈注射給藥相比，皮下給藥對慢性病患者長(cháng)期使用更有優(yōu)勢，也更易與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)合用藥。”LAE102與GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)用，可進(jìn)一步減少脂肪，并顯著(zhù)降低GLP-1受體激動(dòng)劑導致的肌肉流失。

       目前，越來(lái)越多Biotech達成license out、實(shí)現出海，來(lái)凱醫藥LAE102從一開(kāi)始便瞄準國際市場(chǎng)、向美國FDA提交臨床試驗申請，或許也是為了給后續BD交易鋪路。

       BD預期打滿(mǎn)

       實(shí)際上，來(lái)凱醫藥不只有ActRII靶向藥物這些管線(xiàn)，也不僅僅布局纖維化、代謝疾病領(lǐng)域，更值得關(guān)注的重頭戲還有針對癌癥的豐富管線(xiàn)。

       截至目前，來(lái)凱醫藥已在癌癥領(lǐng)域布局了10個(gè)管線(xiàn)，其中小分子藥物和大分子藥物各5個(gè)，涵蓋AKT、CYP17A/CYP11B2、PI3Ka、PARP1等各種前沿靶點(diǎn)，進(jìn)度最快的是LAE002和LAE001。

       來(lái)凱醫藥的研發(fā)管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：公司官網(wǎng)

       LAE002（Afuresertib）是一種AKT強效抑制劑，抑制所有三種AKT亞型（AKT1、AKT2及AKT3），也是全球僅有的2種處于晚期臨床開(kāi)發(fā)階段的針對乳腺癌及前列腺癌的AKT抑制劑之一。

       AKT抑制劑是極具潛力的藍海賽道，目前全球僅有阿斯利康的Capivasertib獲批上市，科睿唯安預測該藥到2031年將在七國集團市場(chǎng)實(shí)現銷(xiāo)售額超10億美元，也有海外分析師預測該藥的銷(xiāo)售峰值可達38億美元。

       目前，來(lái)凱醫藥正在開(kāi)展LAE002針對乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌及PD-1/PD-L1耐藥實(shí)體瘤的多項臨床試驗，其中已有3項研究處于臨床后期階段。根據公開(kāi)數據，與其他AKT抑制劑相比，LAE002具有療效更高、藥效更好、腫瘤抑制暴露更顯著(zhù)、安全性更佳等多項優(yōu)勢，具備BIC潛質(zhì)。

       根據弗若斯特沙利文的資料，全球及中國的乳腺癌發(fā)病人數預計到2030年將達到266.64萬(wàn)人及37.24萬(wàn)人。估計中國60%以上的乳腺癌患者存在HR+/HER2-分子特征，針對這類(lèi)疾病的一線(xiàn)及/或二線(xiàn)療法是內分泌/抗雌激素療法聯(lián)合CDK4/6抑制劑。

       然而，15%至20%的患者對治療產(chǎn)生原發(fā)性耐藥，而另外30%至40%的患者會(huì )隨時(shí)間對治療產(chǎn)生耐藥性。CDK4/6抑制劑及內分泌治療后的HR+/HER2-乳腺癌仍是一個(gè)巨大的未滿(mǎn)足醫療需求，具有數十億美元的市場(chǎng)潛力。

       今年5月，來(lái)凱醫藥在中國啟動(dòng)了LAE002聯(lián)合氟維司群治療PIK3CA/AKT1/PTEN改變的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌III期臨床試驗AFFIRM-205。

       值得關(guān)注的管線(xiàn)還有LAE001，作為全球首 款CYP17A1/CYP11B2雙靶點(diǎn)抑制劑，具備比CYP17A1抑制劑阿比特龍更優(yōu)的有效性和安全性。

       今年5月，FDA批準了LAE002聯(lián)合LAE001治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期臨床試驗。此前，該組合療法展現出了驚艷的療效。

       據II期臨床數據顯示：截至2023年11月21日，40名在接受1-3線(xiàn)標準治療（包括至少接受過(guò)1線(xiàn)阿比特龍或第二代AR拮抗劑治療）后病情進(jìn)展的患者已加入推薦的II期劑量組，中位rPFS為8.1個(gè)月。與過(guò)去接受標準治療的mCRPC患者2到4個(gè)月的中位rPFS相比，是一個(gè)顯著(zhù)的改善。

       可以說(shuō)，LAE002和LAE001都具備磅礴的BD預期。實(shí)際上，來(lái)凱醫藥也正在尋求戰略合作伙伴，加速兩者的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。

       結語(yǔ)

       盡管作為小型Biotech，來(lái)凱醫藥卻展現出了顯著(zhù)的內在價(jià)值，手握兩款全球前二的潛力管線(xiàn)。這些管線(xiàn)的臨床進(jìn)展與滿(mǎn)滿(mǎn)的BD預期相互呼應，有望為來(lái)凱醫藥闖出一番天地。

       參考資料

       1.各家公司的財報、公告、官微

       2.《減脂又增??！禮來(lái)正式啟動(dòng)Bima+替爾泊肽增肌減脂2期臨床》，GLP1減重寶典

       3.中郵證券、華創(chuàng )證券研報