再生元是biotech屆眼中的吾輩楷模，沒(méi)有一家biotech不想成為再生元。“成為中國的再生元”，更是是諸多國內biotech的slogan。

       但是，這樣的再生元也躲不過(guò)自己的中年危機。

       對手的進(jìn)擊、Eylea仿制藥的勝利、雙抗接二連三的打擊，讓再生元處在一個(gè)極其微妙的階段。

       一方面，憑借兩款爆款藥物，再生元完成了從biotech到big pharma的蛻變，上半年股價(jià)不斷上漲，成功突破千億美元門(mén)檻，市值最高達1332億美元。

       另一方面，市場(chǎng)雖相信再生元研發(fā)和平臺技術(shù)能力的，但新的百億重磅藥物，哪有那么容易？而再生元被寄予厚望的腫瘤業(yè)務(wù)，并不像自免、眼科那樣光鮮，進(jìn)展也乏善可陳。

       所以我們看到，當市值沖上千億美元后，市場(chǎng)對再生元的未來(lái)走向，已經(jīng)有了分歧。而當岌岌可危的增長(cháng)，碰上專(zhuān)利訴訟失敗，不及預期的三季報，進(jìn)一步放大焦慮，造就了短時(shí)間的連續下跌，500億美元市值隨之蒸發(fā)。

       一直以來(lái)，當我們談及大藥企的危機，總離不開(kāi)一個(gè)老生常談的問(wèn)題：專(zhuān)利懸崖。再生元今日之危機，也與專(zhuān)利懸崖脫不開(kāi)關(guān)系。

       但如果換個(gè)角度，就會(huì )發(fā)現，big pharma經(jīng)營(yíng)之道也是非常重要。

       對于再生元來(lái)說(shuō)，現有的產(chǎn)品（Eylea、Dupilumab）能夠保底一個(gè)很高的基礎價(jià)值，但后續價(jià)值如何演繹，還是要看后續研發(fā)。而在“弱肉強食”的商業(yè)環(huán)境中，big pharma的生存之道，要么是通過(guò)收購他人來(lái)做大自己的規模，要么是一直保留業(yè)內最高的研發(fā)效率，將對手遠遠甩開(kāi)。

       再生元需要保持自己的研發(fā)夢(mèng)想，同時(shí)，也要考慮現實(shí)。

       跌落千億

       過(guò)去幾年里，再生元持續進(jìn)擊。

       舊王牌Eylea的穩定輸出，新王牌Dupixent迅速成長(cháng)為百億級別的重磅藥物，帶動(dòng)再生元業(yè)績(jì)的持續增長(cháng)。

       其中，Eylea在專(zhuān)利懸崖以及羅氏的眼科雙抗Vabysmo搶占市場(chǎng)份額的雙重沖擊下，銷(xiāo)售額經(jīng)歷了連續的下滑，而隨后憑借高劑量版本的推出（Eylea HD），在今年二季度重回增長(cháng)。

       與賽諾菲合作的Dupilumab更是一路高歌猛進(jìn)。從銷(xiāo)售額來(lái)看，Dupilumab在2024年上半年的銷(xiāo)售額為61.38億歐元（約66.63億美元），已經(jīng)成功超越修美樂(lè )，成為了自免新藥王。

       并且，Dupilumab同樣在不斷拓展適應癥，近期COPD適應癥已于歐盟獲批，大皰性類(lèi)天皰瘡、慢性自發(fā)性蕁麻疹等適應癥的關(guān)鍵臨床3期數據也將在下半年讀出，Dupilumab正在迎來(lái)密集收獲期。

       這也意味著(zhù)，Dupixent將是一個(gè)比Eylea還成功的重磅炸彈，銷(xiāo)售峰值預測已經(jīng)來(lái)到200億美元。

       于是，我們看到，今年上半年再生元成為美股醫藥板塊，禮來(lái)、諾和諾德之外少有的亮點(diǎn)，股價(jià)不斷上漲，成功突破千億美元門(mén)檻，市值最高達1332億美元。

       憑借兩款爆款藥物，再生元完成了從biotech到big pharma的蛻變，市值一度超越了百時(shí)美施貴寶等巨頭，緊跟在輝瑞后面。

       然而，自8月27日股價(jià)摸到1211.2美元/股歷史高點(diǎn)后，再生元至今跌幅接近40%。短短2個(gè)半月時(shí)間，幾乎腰斬。如今，再生元市值為837億美元，較高點(diǎn)蒸發(fā)500億美元。

       翻看再生元的歷史K線(xiàn)圖，這樣連續且陡峭的跌法，在過(guò)去幾乎是沒(méi)有過(guò)的事情。

       專(zhuān)利懸崖，是每一家大藥企都必須要面對的，從羅氏、賽諾菲、艾伯維到默沙東，莫不如是。市場(chǎng)對于Eylea的專(zhuān)利懸崖也早有預期。那么，為什么在8月高點(diǎn)之后，再生元轉頭，一路向下？

       轉型之檻

       市場(chǎng)都在期待再生元奇跡。

       然而，接二連三的打擊、對手的進(jìn)擊、仿制藥的勝利，讓再生元處在一個(gè)極其微妙的階段。

       目前看，未來(lái)短時(shí)間內Eylea、Dupilumab仍是拉動(dòng)再生元業(yè)績(jì)增長(cháng)的兩個(gè)絕 對重磅品種。

       但隨著(zhù)羅氏Vabysmo的強勢沖擊，以及生物類(lèi)似藥的不斷獲批，Eylea的市場(chǎng)份額不斷被壓縮，即使Eylea HD保持高增長(cháng)，但也被Eylea的下滑大幅沖減。三季報顯示，Eylea系列總銷(xiāo)售額在第三季度僅增長(cháng)3%，達到15.4億美元。

       進(jìn)一步加劇市場(chǎng)擔憂(yōu)的是，安進(jìn)的Eylea生物類(lèi)似藥Pavblu即將進(jìn)入市場(chǎng)。此前，在訴訟中獲勝的安進(jìn)表示，計劃盡快在美國推出Pavblu。這被視作今年美國制藥行業(yè)最大的排他性損失。

       盡管再生元似乎對Eylea的表現并不太擔憂(yōu)，CEO在財報電話(huà)會(huì )議上強調公司的“強勁季度”，三季度收入為37.2億美元，同比增長(cháng)11%。包括PD-1單抗Libtayo在內的其他產(chǎn)品增速較快。

       但是，市場(chǎng)并不買(mǎi)單，這份財報發(fā)布當天，其股價(jià)大跌9.2%。

       至于Dupilumab，預期一再拔高，再生元獲得的分成也不斷增長(cháng)，但考慮到總增速會(huì )被Eylea拖累，且其與賽諾菲“三七”分，目前能為公司貢獻業(yè)績(jì)的部分還需打個(gè)折扣。因此，要想坐穩千億市值，僅靠這兩個(gè)產(chǎn)品遠無(wú)法達到預期。

       轉型迫在眉睫。

       然而，再生元被寄予厚望的抗腫瘤業(yè)務(wù)，并不像自免、眼科那樣光鮮。目前僅有一款抗腫瘤藥物能排上號——Libtayo，但在一眾PD-1單抗競對，雙抗也逐漸面世的市場(chǎng)中，也很難撐起再生元的門(mén)面。

       上半年，Libtayo銷(xiāo)售額5.61億美元，第三季度2.89億美元，在距離首個(gè)適應癥獲批上市的第六年，終于有望突破10億美元大關(guān)。

       十億美元分子來(lái)之不易。這也是再生元抗腫瘤藥物研發(fā)的縮影。

       Libtayo之后，在抗腫瘤藥物的研發(fā)布局上，再生元將很大一部分精力投入到雙抗研發(fā)。2024年對于再生元來(lái)說(shuō)，是非常關(guān)鍵的一年——兩款雙抗藥物距離商業(yè)化只差臨門(mén)一腳。

       但流年不利，Odronextamab、Linvoseltamab均被FDA拒之門(mén)外。盡管這并非是因為療效和安全性問(wèn)題，Odronextamab被拒的原因可以歸結為FDA重新審視快速審批通道后的結果，Linvoseltamab則是因為不靠譜的第三方制造商。

       FDA接連兩次的拒絕，對再生元的雙抗事業(yè)還是造成了一定的打擊，也使得其在雙抗領(lǐng)域中落后于強生、羅氏和艾伯維。

       直到8月底，Odronextamab成功在歐盟獲批上市，才算迎來(lái)一個(gè)好消息。

       某種程度上，當市值沖上千億美元后，市場(chǎng)對于再生元的未來(lái)走向，已經(jīng)有了分歧。而當岌岌可危的增長(cháng)，碰上專(zhuān)利訴訟失敗，不及預期的三季報，進(jìn)一步放大焦慮，造就了500億美元的“慘案”。

       Big pharma之道

       這樣的極速暴跌之下，有什么變化了嗎？

       沒(méi)有，一定程度上再生元仍是最優(yōu) 秀的生物科技企業(yè)之一。營(yíng)收還在增長(cháng)，研發(fā)并未懈怠，創(chuàng )始、研發(fā)靈魂人物也還在。

       只是，當大家把預期抬得過(guò)高，眼前的繁華會(huì )讓大家忽視背后的風(fēng)險，哪怕概率很低。

       創(chuàng )新藥研發(fā)，自始至終都是一項風(fēng)險高、不確定性高的事業(yè)。即使有著(zhù)最優(yōu)抗體技術(shù)的再生元，也不能保證自己的爆品成功率。

       更何況，在再生元的價(jià)值觀(guān)中，“商業(yè)”是次之的，或者說(shuō)商業(yè)是科學(xué)價(jià)值的附庸。

       而面對專(zhuān)利懸崖，幾乎所有大藥企都在不斷買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)，希望為自己的未來(lái)增加籌碼，并試圖讓投資者相信，下一個(gè)營(yíng)收斷層到來(lái)時(shí)，不會(huì )像看起來(lái)那么糟糕。

       再生元依舊保持著(zhù)自己的節奏。“歷史上有很多時(shí)候，人們做一些事情是因為他們有很大的商業(yè)機會(huì )，或是基于一種模棱兩可的科學(xué)……很多以商業(yè)思維驅動(dòng)業(yè)務(wù)的人只能看到這個(gè)行業(yè)已經(jīng)走到了哪里，卻很難看出這個(gè)行業(yè)應該走向何方……如果我們開(kāi)發(fā)出了一款重要的藥物，那么商業(yè)方面的問(wèn)題也就迎刃而解了。這就是為什么永遠要以科學(xué)為先（science should always lead）。”這是美國再生元的首席科學(xué)家George Yancopoulos博士，去年接受媒體采訪(fǎng)時(shí)所說(shuō)。

       這很再生元。

       在這一信條下，再生元研發(fā)出了Eylea、Dupilumab兩大爆款。擁有平臺技術(shù)優(yōu)勢的再生元也不止于此，自2015年之后，再生元幾乎每年至少有一款藥物（新適應癥）獲得FDA批準，至今已經(jīng)上市（獲得授權）的產(chǎn)品達11種，臨床三期、二期的管線(xiàn)超20個(gè)。

       只是，這尚不能彌補市場(chǎng)對于專(zhuān)利懸崖和增長(cháng)的焦慮。畢竟，新的重磅炸彈可遇不可求。

       再生元的經(jīng)歷也告訴我們，從biotech成為big pharma，只需要兩款爆款。然而，要想坐穩這個(gè)位子，這還遠遠不夠。

       正如任正非所說(shuō)，要敢于打破自己的優(yōu)勢形成新的優(yōu)勢，最好 的防御就是進(jìn)攻。

       其實(shí)從艾伯維走出修美樂(lè )專(zhuān)利懸崖也能看出，藥企保持積極的進(jìn)攻態(tài)勢，何其重要。這種進(jìn)攻，既包括研發(fā)、并購，更涉及商業(yè)、專(zhuān)利方方面面。

       當然，再生元近兩年也在不斷進(jìn)攻。盡管腫瘤進(jìn)展乏善可陳，但其也在積極布局其他領(lǐng)域，比如減重、基因療法等。

       減重是過(guò)去一年的研究熱點(diǎn)，再生元則重點(diǎn)關(guān)注減重的質(zhì)量，選擇性減少脂肪含量，而減少肌肉含量的流失。目前已經(jīng)啟動(dòng)了Trevogrumab聯(lián)合Semaglutide±Garetosmab治療肥胖癥的臨床2期研究。

       此外再生元還差異化布局了GPR75靶點(diǎn)，正在開(kāi)發(fā)siRNA、小分子、抗體等多種靶向GPR75的藥物。

       甚至在研發(fā)之外，再生元還做起了風(fēng)投。4月，其宣布成立風(fēng)險投資基金Regeneron Ventures，專(zhuān)注于有前景的生物制藥、醫療保健和技術(shù)公司，其表示將在五年內每年投入1億美元建立該基金。

       再生元正在變得更加開(kāi)放，更加多元。只是，這還有待時(shí)間的驗證。

       永遠增長(cháng)，永遠焦慮。再生元或許正在試著(zhù)重新理解big pharma之道。