人類(lèi)歷史上，抗生素的應用，不僅挽救了無(wú)數人的生命，還把人類(lèi)平均壽命提高了十年以上。

       但挑戰仍然存在。大規模的使用，隨之而來(lái)的耐藥性問(wèn)題愈發(fā)嚴重。WHO已經(jīng)發(fā)出警告：

       到2050年，每年可能約有1000萬(wàn)人死于抗生素耐藥，這將超過(guò)癌癥的死亡人數。

       我們需要升級武器庫，雖然這并不容易。受限于“難度開(kāi)發(fā)大、使用受限并且更新迭代較快”等因素，抗生素研發(fā)隊伍日漸縮小。

       但，總有人挺身而出。例如，云頂新耀的抗生素布局，不斷迎好消息。

       在美國時(shí)間10月16日-20日召開(kāi)的美國感染性疾病周（IDWeek）上，依拉環(huán)素（依嘉®）公布了多項最新研究結果，論證了療效、安全性等綜合實(shí)力的強勁。

       而11月17日，由國家衛生健康委抗菌藥物臨床應用與耐藥評價(jià)專(zhuān)家委員會(huì )發(fā)起并主辦的“依拉環(huán)素臨床應用綜合評價(jià)項目”終期報告發(fā)布，更是進(jìn)一步為其在臨床應用中，提供了更扎實(shí)的循證醫學(xué)基礎。

       積極研究結果的持續公布，預示著(zhù)云頂新耀在解決抗生素耐藥問(wèn)題方面，將扮演起關(guān)鍵先生的角色。

       一、依拉環(huán)素價(jià)值愈發(fā)凸顯

       作為全球首 個(gè)新型全合成含氟四環(huán)素類(lèi)抗菌藥，依拉環(huán)素被視為新一代超級細菌克星。

       核心原因在于，基于分子設計的獨特優(yōu)勢，依拉環(huán)素藥效全面提升，具備抗菌譜廣、抗菌活性更強、組織濃度更高、安全性更好等綜合優(yōu)勢。

       去年，依拉環(huán)素被美國傳染病學(xué)會(huì )、歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會(huì )等多個(gè)國內外權威指南推薦，用于包括碳青霉烯類(lèi)耐藥在內的多重耐藥菌感染的治療方案。

       今年，WHO更新了“醫學(xué)上重要的抗微生物藥物”清單，將氟環(huán)素單獨歸類(lèi)為新的抗菌藥物類(lèi)別，而依拉環(huán)素為該類(lèi)中唯一藥物。

       此次在IDWeek公布的體外研究結果，則進(jìn)一步證明了，其作為全球首 個(gè)且唯一的全新一類(lèi)的抗菌藥物—氟環(huán)素類(lèi)，抗菌譜廣、抗菌活性強的特點(diǎn)。

       具體來(lái)看，一項研究結果顯示，依拉環(huán)素體外對碳青霉烯類(lèi)耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的高度敏感性，支持在臨床微生物實(shí)驗室中使用MTS和紙片擴散法檢測依拉環(huán)素的藥物敏感性結果一致性和穩定性。

       另一項研究結果顯示，自2018年獲FDA批準以來(lái)，無(wú)論地理區域或感染部位如何，依拉環(huán)素對所檢測的臨床相關(guān)病原菌都持續保持較高的敏感性，依拉環(huán)素在海外上市5年來(lái)穩定的體外抗菌活性支持其治療由革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性菌引起的復雜性腹腔感染。

       抗生素的使用，依賴(lài)于真實(shí)世界的數據提供更多的循證證據。積極研究成果越多，也意味著(zhù)依拉環(huán)素的臨床地位越穩固。IDWeek上公布的結果如此，“依拉環(huán)素臨床應用綜合評價(jià)項目”終期報告的發(fā)布更是這樣。

       正如上文提及，該項目由國家衛生健康委抗菌藥物臨床應用與耐藥評價(jià)專(zhuān)家委員會(huì )發(fā)起，目的在于“為國家制定相關(guān)政策提供數據支持，更好地服務(wù)于患者”，規格極高。并且，納入了3369例患者病例，囊括ICU、血液科、移植科、呼吸科、急診科及感染科等，患者數量規模大且科室全面，具備臨床參考價(jià)值。

       “依拉環(huán)素臨床應用綜合評價(jià)項目”終期報告，透露出兩大積極信息。

       第一，顯示出良好耐受性的同時(shí)，治療效果一如既往優(yōu)秀。依拉環(huán)素治療3天時(shí)的整體有效率為91.1%，治療結束時(shí)整體有效率為90.1%，患者平均3.2天退熱。這份終期報告的發(fā)布，相當于告訴臨床醫生，依拉環(huán)素是值得信賴(lài)的。

       第二，依拉環(huán)素潛在臨床應用場(chǎng)景廣泛。依拉環(huán)素的高效，建立在多科室、多耐藥菌的基礎上：在ICU、血液科、移植科、呼吸科等多個(gè)科室均能發(fā)揮威力，對碳青霉烯耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）、肺炎克雷伯菌等多種病原體都有極 佳的效果，進(jìn)一步凸顯了臨床價(jià)值。

       要知道，上述耐藥菌相當棘手。例如，CRAB被視為21世紀最 具挑戰性公共衛生問(wèn)題之一，排在WHO最新發(fā)布的細菌重點(diǎn)病原體清單關(guān)鍵優(yōu)先級首位。

       作為院內感染的頭號病原菌，CRAB大多是廣泛耐藥株，可供選擇的抗菌藥物很少，臨床研究顯示多黏菌素及替加環(huán)素單藥治療失敗率均較高。而敏感性數據顯示，依拉環(huán)素針對鮑曼不動(dòng)桿菌達95.5%，因此能為臨床治療帶來(lái)新的選擇和希望。

       另外，其針對肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌等，敏感率也分別達95.5%、92.5%、72.1%和80.0%（根據ChinaCAST折點(diǎn)）。

       突出的臨床價(jià)值，也讓依拉環(huán)素上市之后，得到越來(lái)越多臨床醫生的認可。

圖片來(lái)源：天風(fēng)證券研究所

       二、“三劍客”版圖浮現

       在抗感染領(lǐng)域，云頂新耀布局深入：

       除了依拉環(huán)素，還包括頭孢吡肟-他尼硼巴坦、EVER206等高價(jià)值管線(xiàn)。

       其中，頭孢吡肟-他尼硼巴坦是同類(lèi)最佳β內酰胺類(lèi)/β內酰胺酶抑制劑（BL/BLI），預計2025年遞交上市申請，成為抗感染領(lǐng)域的另一把“尖刀”。

       80%的超級細菌耐藥的原因是，細菌產(chǎn)生了β-內酰胺酶。這種酶可以水解掉碳青霉烯類(lèi)藥物中的β-內酰胺環(huán)，使藥物失去抗菌活性，臨床上最棘手的是絲氨酸酶和金屬酶。尤其金屬酶，能有效水解除單環(huán)類(lèi)抗菌藥物以外的幾乎所有β-內酰胺類(lèi)抗生素，含金屬酶的細菌常被稱(chēng)為“超級細菌”，給臨床帶來(lái)嚴重威脅。

       基于耐藥機制，頭孢+酶抑制劑聯(lián)用，是耐藥菌感染治療武器庫中重要的一派，對某些β-內酰胺酶所致的耐藥菌株有明顯抑制作用。

       但現有藥物的局限性也很明顯，一是覆蓋范圍有限，二是近年來(lái)國內金屬酶型的耐藥細菌檢出率有所增加。這也意味著(zhù)，要應對日益嚴峻的抗生素耐藥問(wèn)題，我們還需要不斷升級武器，新型的β-內酰胺酶抑制劑也在不斷開(kāi)發(fā)之中。

       頭孢吡肟-他尼硼巴坦的核心看點(diǎn)，是對絲氨酸和金屬-β-內酰胺酶均具有強效選擇性抑制活性。

       根據III期臨床研究，頭孢吡肟-他尼硼巴坦對比了其與美羅培南治療復雜性尿路感染（包括急性腎盂腎炎）成年患者的療效和安全性。結果顯示，在微生物學(xué)意向治療人群中，頭孢吡肟/他尼硼巴坦在療效判定訪(fǎng)視（第19-23天）的微生物學(xué)和臨床復合成功率的主要療效終點(diǎn)上優(yōu)于美羅培南。

       除此之外，由于頭孢吡肟-他尼硼巴坦能夠覆蓋依拉環(huán)素未能覆蓋的銅綠假單胞菌，因此它與依拉環(huán)素聯(lián)手，能夠做到抗菌譜的全覆蓋，進(jìn)一步增強云頂在抗感染領(lǐng)域的競爭力。

       而EVER206作為一種新型的多黏菌素類(lèi)抗生素，有望解決老多黏菌素最大的痛點(diǎn)：潛在的腎毒性問(wèn)題。

       國內I期研究頂線(xiàn)數據顯示，所有給藥劑量在健康受試者中的安全性和耐受性良好，試驗中未觀(guān)察到急性腎損傷，未發(fā)現新的安全性信號。

       這也意味著(zhù)，EVER206后續的推進(jìn)，有望更加順利。

       三、關(guān)鍵先生兌現商業(yè)價(jià)值

       云頂新耀在抗生素領(lǐng)域的布局思路清晰。

       首先，這是一個(gè)臨床需求遠未得到滿(mǎn)足的領(lǐng)域。正如上文提及，抗生素耐藥早就被WHO列為21世紀人類(lèi)面臨的主要公共衛生威脅之一。WHO確定每年11月18日為“世界提高抗微生物藥物耐藥性認識周”。

       其次，云頂新耀的布局針對性強。

       目前，臨床應用最廣泛的抗生素分為三類(lèi)：替加環(huán)素、頭孢他啶-阿維巴坦和多黏菌素。過(guò)去，“三劍客”在對抗感染方面，發(fā)揮了重要作用，但也都有各自的短板，因此需要升級。

       云頂新耀正是基于這一邏輯，布局了依拉環(huán)素、頭孢吡肟-他尼硼巴坦、EVER206，目的在于互補、迭代原有的“三劍客”，成為抗感染“新三劍客”。

       接下來(lái)，我們將看到，在解決日益嚴重的抗生素耐藥性問(wèn)題上，云頂新耀將體現其價(jià)值所在。當然，這也將為云頂新耀帶來(lái)合理的商業(yè)價(jià)值回報。

       臨床需求迫切，抗生素市場(chǎng)規模并不小。據摩熵醫藥數據庫顯示，系統用抗感染藥物在2023年全國院內市場(chǎng)的銷(xiāo)售額超1000億元。

       依拉環(huán)素、頭孢吡肟-他尼硼巴坦、EVER206所在的細分領(lǐng)域，由于應用場(chǎng)景廣泛，因此往往能夠誕生大單品。例如，在頭孢菌素類(lèi)中，頭孢哌酮+舒巴坦是佼佼者，2023年原研藥銷(xiāo)售額達到71億元。由此，這也凸顯了頭孢吡肟-他尼硼巴坦后續潛在的高預期。

       事實(shí)上，云頂新耀抗生素布局的價(jià)值，已經(jīng)在依拉環(huán)素的市場(chǎng)表現中有所體現。自2023年7月份商業(yè)化至今年中報，依拉環(huán)素的銷(xiāo)售額已經(jīng)達到了2.33億元。

       并且，隨著(zhù)臨床價(jià)值逐步受到認可，依拉環(huán)素的放量速度在加快。今年上半年，依拉環(huán)素惠及的患者增加了300%。

       根據云頂新耀預測，依拉環(huán)素的銷(xiāo)售峰值將達15億元。隨著(zhù)更多真實(shí)世界研究的發(fā)布，以及云頂新耀的商業(yè)化運作，如加深核心市場(chǎng)覆蓋、加速CSO模式拓寬渠道，依拉環(huán)素勢必將進(jìn)一步放量，加速成為公司一款大單品。

       四、總結

       上世紀50年代，默沙東時(shí)任CEO喬治·W·默克說(shuō)過(guò)一段制藥界廣為流傳的話(huà)：“我們應當永遠銘記，藥物是為了人類(lèi)而生產(chǎn)，而不是為了追求利潤而制造。只要我們堅守這一信念，利潤必將隨之而來(lái)。”

       云頂新耀抗生素的布局，正是這一理念的詮釋。實(shí)際上，云頂新耀整個(gè)公司的運營(yíng)思路，也是如此。

       依拉環(huán)素等新型抗生素進(jìn)展不斷的同時(shí)，核心產(chǎn)品耐賦康獲得醫保局“點(diǎn)名”肯定，證明了監管對耐賦康機制真創(chuàng )新的認可，以及對其能夠填補臨床空白、滿(mǎn)足國內患者迫切需求的認可。

       在監管的肯定下，耐賦康的放量邏輯愈發(fā)清晰，即以更高的可負擔性，惠及更多患者，加速邁向50億銷(xiāo)售峰值，并助力公司達成100億的目標。

圖片來(lái)源：云頂新耀官網(wǎng)

       處處為患者考慮，云頂新耀價(jià)值也不斷增厚，這在公司的股價(jià)層面展露無(wú)疑。截至目前，云頂新耀以年內超80%的漲幅，領(lǐng)漲港股18A板塊。

       當然，無(wú)論是爆發(fā)在即的耐賦康，還是依拉環(huán)素等新型抗生素，以及mRNA管線(xiàn)及自免BTK抑制劑等在研管線(xiàn)，從云頂新耀基于愿景構筑的產(chǎn)品管線(xiàn)潛力來(lái)看，這才只是開(kāi)始。

       究其根源，一家藥企能走多遠的，在于其能否在變化莫測的市場(chǎng)環(huán)境中，始終保持初心，以患者需求為創(chuàng )新導向，不斷提供高質(zhì)量的產(chǎn)品和服務(wù)。對于云頂新耀這樣的藥企來(lái)說(shuō)，它們已經(jīng)在路上，正以堅實(shí)的步伐，邁向更輝煌的未來(lái)。

       這，也將是中國創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)的未來(lái)。