過(guò)去這一年，CNS領(lǐng)域大爆發(fā)，精神分裂癥迎來(lái)破冰，阿爾茲海默癥再迎重磅新藥……

       大藥企對于這一領(lǐng)域的熱情，更是空前，10億美元以上的合作，接二連三。然而，與鮮花、掌聲相伴的，還有無(wú)法擺脫的挫折與失敗。

       尤其艾伯維，11月份，就經(jīng)歷了三次臨床失敗，在精神分裂癥領(lǐng)域的重磅押注，從高點(diǎn)直接掉頭向下，轉瞬成空。

       2024年的CNS領(lǐng)域開(kāi)啟了過(guò)山車(chē)模式。當然，包括KarXT等在內的那些突破性新藥的問(wèn)世，依然讓這場(chǎng)過(guò)山車(chē)之旅產(chǎn)生的刺激多于顛簸。

       不過(guò)，這種曲折，依然十分清晰地提醒著(zhù)我們，大腦是一個(gè)多么復雜又精密的黑匣子。而對增長(cháng)的渴望，依舊鼓勵著(zhù)藥企在這一領(lǐng)域持續探索，無(wú)視失敗、前赴后繼。

       / 01 / 精神分裂癥的火焰與海水

       一半火焰，一半海水。

       9月26日，精神分裂癥領(lǐng)域迎來(lái)歷史性一刻，Karuna研發(fā)的KarXT獲得FDA批準上市。

       這是35年來(lái)首 款精神分裂癥新藥的問(wèn)世，也驗證了去年底，百時(shí)美施貴寶以140億美元收購Karuna決策的正確性。

       對比之下，與百時(shí)美施貴寶前后腳斥巨資收購Cerevel，押注CNS的艾伯維，卻被投資者質(zhì)疑眼光欠佳。

       就在11月11日，艾伯維宣布收購Cerevel得到的“王牌項目” emraclidine，未能在兩項針對精神分裂癥的II期研究中達到預期終點(diǎn)。消息一出，艾伯維股價(jià)暴跌12.57%，一夜之間市值蒸發(fā)400多億美元。

       Emraclidine和KarXT原本的劇本相似，都是被大藥企看中的精神分裂癥核心資產(chǎn)，且都是毒蕈堿受體，彼時(shí)的不同點(diǎn)是，前者只針對M4受體，后者則針對M1、M4受體。

       當然，如今最大的不同是，二者的結局截然相反。盡管艾伯維承諾將繼續分析數據，但仍有不少投資者認為，此次數據出爐之后，艾伯維多半會(huì )放棄管線(xiàn)以節省資源。

       與此同時(shí)，百時(shí)美施貴寶則公布了KarXT長(cháng)期研究積極數據。這進(jìn)一步證實(shí)其能夠為精神分裂癥治療帶來(lái)顯著(zhù)的改變。

       兩相對比之下，艾伯維87億美元收購案被再次推至風(fēng)口浪尖，甚至質(zhì)疑其長(cháng)期神經(jīng)板塊布局的戰略。面對質(zhì)疑，艾伯維表示，“這家公司（Cerevel）的管線(xiàn)仍有更多潛力”。

       一個(gè)月之后，艾伯維宣布Cerevel的另一核心管線(xiàn)帕金森藥tavapadon在關(guān)鍵3期TEMPO-2試驗中獲陽(yáng)，算是為公司挽回了些許“顏面”。

       Tavapadon是全球首 款選擇性靶向多巴胺D1/D5受體亞型的部分激動(dòng)劑，每日一次口服治療帕金森病。此前II期研究顯示，tavapadon可顯著(zhù)提高運動(dòng)機能的運動(dòng)障礙-統一帕金森病評定量表（MDS-UPDRS）第III部分評分，且安全性與耐受性表現良好。

       在最新的TEMPO-2 III期研究中，tavapadon組在治療第26周時(shí)，MDS-UPDRS第II、III部分綜合評分較顯著(zhù)降低（安慰劑組:-1.2；tavapadon組:-10.3；p<0.0001）。

       艾伯維預計明年遞交上市申請，如果tavapadon能夠順利上市，將與其現有針對癥狀性的晚期帕金森病療法管線(xiàn)成為互補。

       只不過(guò)，這并不能改變，艾伯維在其重磅押注的精神分裂癥市場(chǎng)，坐了一場(chǎng)過(guò)山車(chē)，并付出了不小的代價(jià)。

       / 02 / 阿爾茲海默癥的喜與悲

       下半年，除了精神分裂癥領(lǐng)域在上演過(guò)山車(chē)，阿爾茲海默癥（AD）等領(lǐng)域也不例外。

       7月2日，禮來(lái)宣布，FDA已批準donanemab用于治療早期阿爾茨海默病的成年患者。三期臨床數據顯示，與安慰劑組相比，donanemab延緩了患者35%的認知衰退，以及40%的日?；顒?dòng)下降。單從數據來(lái)看，這個(gè)結果已經(jīng)是人類(lèi)開(kāi)始挑戰阿爾茨海默病以來(lái)最 好的一次。

       盡管安全性問(wèn)題不可忽視，但FDA獨立科學(xué)顧問(wèn)委員一致投票通過(guò)，認為當前證據足夠表明該藥有效、該藥益處大于風(fēng)險。

       背后的核心是，AD苦新藥空窗期已久。此前，Lecanemab就在安全性和有效性尚未完全證實(shí)的情況下，基于其降低患者大腦淀粉樣蛋白沉積的治療效果，獲得了FDA的加速批準。

       而這極大激勵著(zhù)后來(lái)者，角逐這一萬(wàn)億市場(chǎng)。

       其中，Alector與艾伯維合作開(kāi)發(fā)用于治療AD的AL002，被海外媒體評為2024年四季度值得關(guān)注的9項臨床試驗之一。

       早在2017年，艾伯維以2.05億美元的預付款和高達2000萬(wàn)美元的潛在未來(lái)股權投資與Alector達成協(xié)議，用于開(kāi)發(fā)和商業(yè)化AD候選藥物AL-002和AL-003的全球選擇權。

       2022年7月，艾伯維決定放棄AL003，保留AL002的選擇權，其看中的是AL002的作用機制。AL002靶向骨髓細胞觸發(fā)受體2（TREM2），TREM2作為一種跨膜受體，在一部分先天性免疫細胞上表達，并在小膠質(zhì)細胞上特異性地表達，這些細胞共同構成大腦的免疫系統，隨著(zhù)TREM2功能的降低可能會(huì )導致AD和其他形式的癡呆癥。

       然而，這一機制在理論上的潛力，并沒(méi)有在實(shí)際臨床中得到驗證。11月25日，Alector宣布，AL002的II期INVOKE-2研究失敗，沒(méi)有顯著(zhù)減緩阿爾茨海默病患者的臨床進(jìn)展。并且，AL002對AD的液體生物標志物沒(méi)有顯著(zhù)影響，淀粉樣蛋白PET成像顯示腦淀粉樣蛋白水平?jīng)]有與治療相關(guān)的降低。

       基于此，Alector決定停止對AL002的長(cháng)期擴展研究，同時(shí)計劃裁員約20%。Stifel Partners分析師稱(chēng)INVOKE-2的讀數是Alector的“徹底失敗”。而在此之前，分析師認為，基于對目標的強烈遺傳和生物標志物證據，AL002在阿爾茨海默病的試驗中有很大的成功機會(huì )。

       沒(méi)錯，艾伯維再次在CNS領(lǐng)域，坐了一次過(guò)山車(chē)。當然，今年以來(lái)，在A(yíng)D領(lǐng)域的失意者也不止Alector與艾伯維。

       幾乎同一時(shí)間，Cassava Sciences公司宣布，其備受爭議的阿爾茨海默癥藥物simufilam在三期臨床試驗ReThink-ALZ中失敗。與安慰劑相比，simufilam未能減少輕度至中度阿爾茨海默癥患者的認知或功能衰退。

       更早前，CNS藥物開(kāi)拓者Sage的核心在研管線(xiàn)Dalzanemdor也折戟AD。加上此次臨床失利，今年來(lái)Dalzanemdo先后在帕金森、阿爾茨海默病、亨廷頓病領(lǐng)域嘗到三次敗績(jì)，公司也決定終止其研發(fā)。

       / 03 / 刺激多于顛簸

       除此之外，肌萎縮側索硬化癥（ALS）也在2024年，經(jīng)歷了一場(chǎng)過(guò)山車(chē)。

       2022年，FDA頂著(zhù)壓力批準了ALS新藥Relyvrio的上市申請，盡管定價(jià)高達15.8萬(wàn)美元，ALS也屬罕見(jiàn)病，但Relyviro仍創(chuàng )造了一個(gè)市場(chǎng)奇跡，2023年銷(xiāo)售額達3.8億美元。

       Relyviro也曾被不少人視為ALS患者的救星。然而，Relyvrio雖在早期研究中展現了一定潛力，但在更大規模、更長(cháng)時(shí)間的試驗中，其療效并未得到充分驗證。

       3月8日，Amylyx宣布Relyvrio在3期臨床試驗失敗，；4月4日，Amylyx也宣布了Relyvrio退市的決定。

       當然，CNS領(lǐng)域也并不是沒(méi)有好消息。除了精神分裂癥、AD這些大市場(chǎng)，一些罕見(jiàn)的神經(jīng)系統疾病也在2024年迎來(lái)了突破。

       比如，3月份，FDA批準了Orchard開(kāi)發(fā)的基因療法Lenmeldy，這是第一種治療變色性白細胞營(yíng)養不良癥（MLD）的基因療法，MLD是一種罕見(jiàn)且危及生命的機體代謝系統遺傳性疾病，根據現有文獻估計發(fā)生率約為1/10萬(wàn)新生兒。

       6月份，FDA批準了首 款杜氏肌營(yíng)養不良（DMD）基因療法Elevidys的擴展適應癥，將年齡至少為4歲的DMD患者納入其中。無(wú)論患兒是否能夠行走，盡管該療法對不可行走的患者，尚未確認試驗中滿(mǎn)足主要療效終點(diǎn)；9月份，FDA還批準了首個(gè)治療C型尼曼-匹克病的藥物Miplyffa上市。

       總的來(lái)說(shuō)，CNS過(guò)山車(chē)在2024年產(chǎn)生的刺激多于顛簸。

       與此同時(shí)，所有人都清楚，CNS新藥開(kāi)發(fā)難度巨大，但另一面也代表著(zhù)藥物研發(fā)的高壁壘與嚴重未滿(mǎn)足的臨床需求，一旦研發(fā)成功，創(chuàng )收不可估量。

       因此，那些突破性新藥的接連成功，激勵著(zhù)藥企無(wú)視失敗、前赴后繼。

       比如，雖然Sage失敗了，但亨廷頓領(lǐng)域開(kāi)始看到更多的牽引力。Prilenia Therapeutics、Wave Life Sciences和uniQure都在關(guān)注批準可以解決疾病根本原因的療法的途徑。

       投資也在增加。近期，諾華與PTC Therapeutics公司達成價(jià)值近30億美元的合作，推進(jìn)后者亨廷頓病候選藥物PTC518研發(fā)。今年，諾華還與Voyager公司達成13億美元交易，推進(jìn)亨廷頓等疾病的研究。

       再比如，雖然AD領(lǐng)域的失敗率極高，但藥企依然在堅定布局。

       不怕輸的艾伯維，10月份再次斥巨資押注阿爾茲海默癥，以14億美元收購Aliada，后者的核心資產(chǎn)是ALIA-1758，目前處于臨床I期試驗開(kāi)發(fā)階段的抗淀粉樣蛋白抗體。

       武田則以1億美元預付款+最高21億美元里程碑款，拿到AC Immune靶向有毒形式淀粉樣蛋白（Aβ）的免疫療法，包括用于治療AD的ACI-24.060的全球獨家選擇和許可權。

       渤健/衛材的Lecanemab和禮來(lái)的donanemab在過(guò)去兩年中分別獲批，成為首批針對阿爾茨海默病的Aβ單抗療法。顯然，其他大藥企也不想錯過(guò)這一塊大蛋糕。

       不過(guò)，過(guò)去一年，整個(gè)領(lǐng)域過(guò)山車(chē)般的曲折，依然提醒著(zhù)我們，大腦是一個(gè)多么復雜又精密的黑匣子。

       期待過(guò)往幾十年的探索與失敗，能夠為我們剔除一個(gè)又一個(gè)錯誤選項，最終推動(dòng)整個(gè)行業(yè)的漸進(jìn)進(jìn)步，為更多患者帶去曙光。