號稱(chēng)“乳腺癌之王”的三陰性乳腺癌（TNBC），是晚期乳腺癌中存期最短、預后最差的亞型。

       由于TNBC患者有效治療選擇有限，癌癥更容易復發(fā)和轉移。與其他亞型相比，轉移性TNBC患者預后往往更差，5年生存率約12%，中位總生存僅12-18個(gè)月。

       尤其是，當乳腺癌早已邁入精準治療時(shí)代，化療卻仍是TNBC主要的系統治療手段，但療效有限、預后差。因此，尋找新的有效療法刻不容緩。隨著(zhù)對TNBC生物標志物認識的加深，藥物的設計理念不斷更新，TNBC難治的僵局正逐漸被新型療法打破。

       靶向療法出現轉機，打破了傳統靶點(diǎn)不可用的尷尬局面；相較于其他亞型更強的免疫原性讓免疫檢查點(diǎn)抑制劑在TNBC領(lǐng)域大展拳腳；再到如今，ADC展現巨大潛力、雙抗緊隨其后。

       TNBC患者終于不再局限于化療，精準治療策略正逐漸興起。于是，我們看到，一場(chǎng)新的對決正在上演。

       / 01 /TNBC，最難治的乳腺癌

       乳腺癌是全球女性癌癥死亡的主要原因，其中TNBC作為最?lèi)盒缘膩喰?，占乳腺癌?0%-15%。

       雖然占比不大，但TNBC的一些生物學(xué)特性，讓它被認為是乳腺癌中最難治的亞型，號稱(chēng)“乳腺癌之王”，給年輕女性的健康造成極大威脅。

       TNBC的“三陰性”得名于雌激素受體（ER）陰性，孕激素受體（PR）陰性，以及人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陰性。

       這三個(gè)受體既是乳腺癌分型標準，也是傳統乳腺癌療法的重要靶點(diǎn)，其余亞型乳腺癌至少存在一個(gè)受體陽(yáng)性而可接受相應治療，但TNBC卻通通不符合。

       這也是為什么傳統乳腺癌療法對TNBC束手無(wú)策：ER和PR的缺失導致TNBC對內分泌療法不敏感，HER2的缺失則導致HER2靶向治療不起作用。

       再加上TNBC還具有高度異質(zhì)性，根據不同分子特征又能再細分為多種亞型。這也就意味著(zhù)，開(kāi)發(fā)有效的靶向治療的難度進(jìn)一步提升。并且，與其他亞型乳腺癌相比，TNBC表現出強侵襲性，腫瘤細胞組織學(xué)分級高，能快速極易向腦部、肺部等擴散轉移，加大治療難度。

       以上種種，都是導致TNBC成為“乳腺癌之王”的背后推手。

       難治，自然意味著(zhù)患者可選擇的療法十分有限。常規化療是目前僅有的全身療法，主要是采取蒽環(huán)類(lèi)藥物和紫杉烷類(lèi)藥物用于輔助治療和新輔助治療。

       然而，TNBC對化療手段的敏感性雖高于其他乳腺癌，但隨著(zhù)時(shí)間增長(cháng)，患者容易出現耐藥性，還會(huì )伴隨著(zhù)高復發(fā)率和死亡率的問(wèn)題。對于晚期TNBC來(lái)說(shuō)，5年生存率僅12.2%，一線(xiàn)化療中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）3-7個(gè)月，二線(xiàn)化療mPFS只有1-3個(gè)月，患者中位總生存期（mOS）約1-2年。

       傳統療法失效，化療長(cháng)期生存受益不盡人意，是TNBC領(lǐng)域面臨的巨大挑戰，患者亟需新的治療手段。未滿(mǎn)足的臨床需求，激勵著(zhù)醫藥行業(yè)持續投入，患者也終于迎來(lái)了新的曙光。

       / 02 /靶向、免疫療法的破局

       近些年，晚期TNBC治療最大的進(jìn)展就是免疫治療的突破。

       乳腺癌免疫治療探索以聯(lián)合方案為主，特別是聯(lián)合化療。大多數探索化免聯(lián)合的數據都是在TNBC中產(chǎn)生的。這既是基于臨床客觀(guān)需求，又與TNBC中免疫原性更強、PD-L1表達水平更高、基因組不穩定性高和非同義突變水平高的特點(diǎn)有關(guān)。

       在晚期TNBC的一線(xiàn)治療中，KEYNOTE-355研究正式確立了免疫治療的地位，K藥聯(lián)合化療成為PD-L1 CPS≥10的患者的優(yōu)選方案。

       研究結果顯示，PD-L1（CPS≥10）的人群的PFS顯著(zhù)延長(cháng)（中位PFS為9.7個(gè)月，安慰劑組為5.6個(gè)月），OS也顯著(zhù)延長(cháng)（中位OS為23個(gè)月，安慰劑組為16.1個(gè)月）。

       另外，國產(chǎn)特瑞普利單抗的TORCHLIGHT研究也顯示了聯(lián)合化療一線(xiàn)治療對PFS和OS的顯著(zhù)延長(cháng)療效（中位PFS和OS分別為8.4個(gè)月和32.8個(gè)月，安慰劑為5.6個(gè)月和19.5個(gè)月）。

       而對于早期TNBC，患者的免疫原性更高，免疫系統也更為完善，理論上能從免疫療法中顯著(zhù)獲益。尤其是聯(lián)合新輔助化療，通過(guò)提升患者pCR，減少病灶范圍，從而增加保乳治療的機會(huì )。因此隨著(zhù)藥企推進(jìn)臨床研發(fā)，其適應癥正在向早期TNBC擴展。

       KEYNOTE-522研究是首個(gè)在TNBC新輔助階段獲得陽(yáng)性結果的臨床研究。結果提示新輔助化療基礎上增加K藥能夠顯著(zhù)提高早期TNBC患者的pCR率，達到64.8%（安慰劑化療組為51.2%）；術(shù)后繼續使用K藥作為輔助治療還能顯著(zhù)提高患者三年EFS率，達到84.5%（安慰劑化療組為76.8%）。

       基于這一研究結果，K藥聯(lián)合化療先后獲得FDA和NMPA批準，聯(lián)合新輔助化療治療早期高危TNBC以及術(shù)后輔助治療。自2021年開(kāi)始，輔助/新輔助治療的相關(guān)適應癥，開(kāi)始成為K藥的新增長(cháng)引擎，其中就包括TNBC的輔助/新輔助治療。

       2024年ESMO大會(huì )披露的最新結果，還顯示出患者在OS上顯著(zhù)獲益，5年OS率為86.6%，而安慰劑組為81.7%。免疫療法在患者長(cháng)期生存獲益的表現，使得早期TNBC的治療也步入到免疫治療的時(shí)代。

       事實(shí)上，在PD-1之前，PARP抑制劑率先破局。

       一直以來(lái)，TNBC因為重要受體缺失而缺少具有針對性的靶向療法，直到PARP抑制劑的出現。

       部分乳腺癌患者攜帶胚系乳腺癌易感基因（BRCA1/2）突變，造成DNA損傷修復受損。PARP抑制劑通過(guò)抑制PARP，與BRCA突變發(fā)揮合作致死效應引發(fā)腫瘤細胞死亡。而這種突變在TNBC患者中更為常見(jiàn)，大約70% BRCA1/2突變乳腺癌患者表達TNBC亞型。

       對于gBRCA1/2突變的患者，基于OlympiAD研究、EMBRACA研究的表現，PAPR抑制劑奧拉帕利、他拉唑帕利也成為T(mén)NBC一線(xiàn)選擇。

       不可否認，PARP抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑給TNBC提供了新的選擇。在最新發(fā)布的2024年CSCO BC指南中，無(wú)論是早期TNBC的新輔助治療還是晚期TNBC的治療，免疫治療都被單獨列出，這也凸顯了其在TNBC領(lǐng)域的重要性。

       然而，這兩類(lèi)療法在臨床應用中仍有相應的局限性。

       PARP抑制劑所針對的gBRCA1/2突變，在TNBC中僅占約11%，適用患者十分有限。同時(shí)存在耐藥性問(wèn)題，大多數BRCA1/2缺陷患者無(wú)法通過(guò)PARP抑制劑長(cháng)期獲益。

       而免疫療法，一方面面臨總體響應率有限的問(wèn)題，一方面其適用患者范圍同樣有限，可獲益的PD-L1陽(yáng)性CPS≥10人群在TNBC中僅占38%，并且PD-L1水平對療效也存在影響。

       TNBC，還需要有更多選擇。

       / 03 /ADC的新對決

       隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展，可預見(jiàn)的是，TNBC免疫治療是起點(diǎn)，是破局，但絕不是終點(diǎn)。

       ADC，正在成為新的希望之星。其中，又以Trop-2靶點(diǎn)發(fā)展最為矚目，實(shí)現靶治療乃至整個(gè)TNBC治療領(lǐng)域的重大突破。

       目前來(lái)看，相比PARP抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，ADC有著(zhù)更優(yōu)的表現。

       從覆蓋患者范圍來(lái)看，相比gBRCA1/2突變，TROP-2更加廣泛存在于TNBC腫瘤中，高達95%，潛在獲益人群更廣泛。從作用機制上來(lái)說(shuō)，ADC療效不受到患者PD-L1表達水平的限制，能夠彌補免疫療法患者覆蓋不足的問(wèn)題。

       以戈沙妥珠單抗（SG）為例，MMU-132-01研究呈現出在OS和PFS等多方面積極療效，后續ASCENT研究對比單藥化療，顯著(zhù)延長(cháng)了患者OS（12.1個(gè)月VS 6.7個(gè)月）和PFS（5.6個(gè)月VS 1.7個(gè)月）。

       安全性方面，SG組因治療期間不良事件停藥的比例≤3%，無(wú)藥物治療相關(guān)不良事件導致的死亡案例?；诖?，SG已經(jīng)成為全球首個(gè)且唯一獲批用于治療不可切除的局部晚期或轉移性TNBC的Trop-2 ADC，確立了其在晚期TNBC二線(xiàn)及后線(xiàn)的治療地位。

       目前，ADC還在將戰線(xiàn)向前推進(jìn)。

       在一線(xiàn)療法上，SG和第一三共/阿斯拉康的Dato-DXd正在進(jìn)行的三期臨床試驗，在受試對象上就選擇了不適用PD-1的TNBC患者。在免疫療法已成為一線(xiàn)標準療法的背景下，ADC或許能憑借這種非PD-L1依賴(lài)性，成為PD-L1不適用患者的新選擇。

       另外，藥企也在探索ADC聯(lián)合免疫療法的可能性，能否在TNBC的一線(xiàn)治療中呈現1+1＞2的效果。

       臨床實(shí)踐上，BEGONIA研究結果顯示，Dato-DXd在與度伐利尤單抗聯(lián)合使用，一線(xiàn)治療局部晚期或轉移性TNBC患者，ORR為79%，中位PFS為13.8個(gè)月，其中大部分受試者表達低水平PD-L1。雖然這是一項早期臨床研究，但也釋放出信號，即未來(lái)ADC有可能成為聯(lián)合治療方案中非常好的“伴侶”。

       而在2024年的ESMO BC大會(huì )上，SG聯(lián)合阿替利珠的MORPHEUS-pan BC研究數據顯示，相比化療聯(lián)合阿替利珠，ORR也呈現顯著(zhù)陽(yáng)性結果（76.7% VS 66.7%），證實(shí)ADC聯(lián)合免疫有進(jìn)一步提高患者臨床獲益的潛力。

       除了TROP-2 ADC，HER2 ADC也在TNBC生存獲益上取得了突破。雖然TNBC不適用于傳統HER2靶向藥，但有著(zhù)旁觀(guān)者效應的HER2 ADC，能對其中占比約30%的HER2低表達TNBC患者發(fā)揮作用。

       DS-8201率先在HER2低表達中取得突破。在一項3期臨床DESTINY-Breast04中，納入既往接受過(guò)1-2線(xiàn)化療的低表達HER2的不可切除性或轉移性乳腺癌患者，結果表明相比化療組，DS-8201組ORR達50%，接受化療的患者僅為16%，PFS更是增長(cháng)了近3倍，OS也獲益翻倍。

       盡管該研究樣本數有限，但慮到目前TNBC治療選擇的有限性，以及DS-8201在低水平表達HER2的TNBC患者中的顯著(zhù)療效，這也為T(mén)NBC提供了新方向。

       顯然，阿斯利康與羅氏在HER2+乳腺癌的對決，正延續到更為兇險的三陰乳腺癌。

       / 04 /總結

       在聯(lián)合療法方面，除了ADC，抗血管生成藥物、PARP抑制劑、AKT抑制劑、MEK抑制劑等與免疫治療聯(lián)合治療的相關(guān)研究也在開(kāi)展中。

       而在雙抗領(lǐng)域，康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112，普米斯/BioNTech的PD-L1/VEGF雙抗PM8002以及康寧杰瑞的PD-1/CTLA-4雙抗KN046，也正在加速探索TNBC適應癥。其中，PM8002已經(jīng)進(jìn)入臨床3期。

       在不久前召開(kāi)的圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì )(SABCS)會(huì )上，AK112、PM8002更新了其一線(xiàn)治療三陰乳腺癌的數據，前者的mPFS為9.3個(gè)月，后者為13.5個(gè)月。由于研發(fā)進(jìn)度更快，PM8002已經(jīng)讀出部分OS數據，12個(gè)月和15個(gè)月的OS率分別為80.8%和78.1%。

       如果能夠延續這樣的臨床表現，雙抗無(wú)疑將為T(mén)NBC患者帶來(lái)新的選擇。

       從傳統化療到靶向、免疫療法，再到如今大火的ADC及PD-(L)1/VEGF雙抗，TNBC的治療歷經(jīng)一路艱辛，好在，療效和患者覆蓋范圍等都在不斷改善。

       新的突破與對決，隨時(shí)都有可能上演。期待能有更多積極數據的讀出，讓“乳癌之王”不再令人談之色變。