Pharmaceuticals聯(lián)合開(kāi)發(fā)的siRNA療法Qfitlia。Qfitlia通過(guò)抑制肝臟中抗凝血酶（antithrombin，AT）的生成，重新平衡凝血功能，適用于所有類(lèi)型的血友病患者（無(wú)論是否伴凝血因子抑制劑），且每?jì)稍聝H需一次皮下注射即可將年出血率降低90%。這一創(chuàng )新療法的獲批，不僅為血友病患者提供了更便捷、長(cháng)效的治療選擇，也進(jìn)一步鞏固了賽諾菲和Alnylam在基因沉默療法領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。
圖源：FDA官網(wǎng)
Qfitlia能否撼動(dòng)現有巨頭？
血友病治療市場(chǎng)長(cháng)期以來(lái)由凝血因子替代療法主導，但傳統療法存在諸多局限。例如，凝血因子需頻繁輸注（每周1-3次），部分患者可能產(chǎn)生抗體導致療效下降，且治療費用高昂（年費用約30萬(wàn)美元）。2017年，羅氏的艾美賽珠單抗（Hemlibra）作為首個(gè)非因子替代療法獲批，通過(guò)模擬凝血因子Ⅷ的功能減少出血，但其年費用高達60萬(wàn)美元，且需每周或雙周給藥；目前，Hemlibra已占據血友病市場(chǎng)50%以上的份額。然而，Qfitlia的橫空出世可能打破這一格局，其每?jì)稍乱淮蔚慕o藥頻率顯著(zhù)優(yōu)于Hemlibra，且適用范圍更廣（覆蓋所有血友病亞型），根據Clarivate的報告，Qfitlia有望使全球約100萬(wàn)血友病A和B患者受益。
除小分子和單抗類(lèi)藥物外，基因療法也在血友病領(lǐng)域嶄露頭角。例如，BioMarin的Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）通過(guò)腺相關(guān)病毒載體遞送凝血因子Ⅷ基因，單次治療即可實(shí)現長(cháng)期療效，但定價(jià)高達350萬(wàn)美元，且可能伴隨免疫反應和肝毒性風(fēng)險；相比之下，Qfitlia的年治療費用預計介于Hemlibra和傳統凝血因子之間（約6.5萬(wàn)至60萬(wàn)美元），其可逆性和更低的免疫原性風(fēng)險可能吸引更多患者選擇這一“功能性治愈”方案。
從企業(yè)競爭角度看，賽諾菲憑借Qfitlia進(jìn)一步擴展了其在罕見(jiàn)病和慢性病領(lǐng)域的布局。近年來(lái)，賽諾菲在自免藥物市場(chǎng)表現強勁，其度普利尤單抗因適應癥不斷擴展（如特應性皮炎、哮喘、慢阻肺）成為全球銷(xiāo)售額最高的自免藥物之一，2024年銷(xiāo)售額超百億歐元。此次Qfitlia的獲批，不僅強化了賽諾菲在基因治療領(lǐng)域的地位，也為其在血友病這一細分市場(chǎng)贏(yíng)得了先機。而Alnylam作為siRNA技術(shù)的先驅?zhuān)殉晒ν瞥?款基于GalNAc遞送技術(shù)的RNAi藥物（包括治療ATTR淀粉樣變性的Amvuttra），其技術(shù)平臺的高效性和安全性再次得到驗證。
GalNAc遞送系統如何讓RNAi療法指哪打哪？
Qfitlia的核心競爭力源于其獨特的siRNA機制和GalNAc遞送技術(shù)。siRNA通過(guò)靶向SERPINC1基因的mRNA，抑制肝臟中抗凝血酶的合成，從而恢復凝血平衡。與傳統療法相比，siRNA的優(yōu)勢在于長(cháng)效性（療效持續數周至數月）、精準性（特異性沉默致病基因）和可逆性（停藥后抗凝血酶水平逐漸恢復）。GalNAc偶聯(lián)技術(shù)則通過(guò)將siRNA與肝細胞表面受體ASGPR結合的糖分子連接，實(shí)現肝臟靶向遞送，顯著(zhù)降低全身毒性。目前FDA批準的7款siRNA藥物中，6款采用了這一技術(shù)，其成熟度和可靠性已在多項臨床試驗中得到驗證。
另外，GalNAc技術(shù)的迭代正在推動(dòng)RNAi療法向更長(cháng)效、更安全的方向發(fā)展。Alnylam的第三代TTR siRNA藥物nucresiran（ALN-TTRsc04）在1期試驗中顯示，單次給藥后藥效可持續近一年，且耐受性良好。在III期臨床試驗中，Qfitlia將年出血率（ABR）降低了約70%-90%；在非抑制劑患者中，接受Qfitlia治療的患者年化出血率顯著(zhù)低于按需使用凝血因子濃縮劑的患者（估計均值：1.1次/年 vs. 3.9次/年，降幅71%）；在有抑制劑的患者中，年化出血率也顯著(zhù)降低（估計均值：6.1次/年 vs. 22.5次/年，降幅73%）。這種“超長(cháng)效”特性可能為Qfitlia未來(lái)的劑量?jì)?yōu)化提供參考。此外，GalNAc技術(shù)還被應用于其他寡核苷酸藥物，如阿斯利康與Ionis合作的反義寡核苷酸（ASO）療法Wainua，進(jìn)一步拓寬了其應用范圍。
每?jì)稍乱会樉湍芨鎰e出血？現實(shí)難題仍待破解
盡管Qfitlia的臨床優(yōu)勢顯著(zhù)，但其市場(chǎng)推廣仍面臨多重挑戰。首先是定價(jià)問(wèn)題。參考Alnylam同類(lèi)產(chǎn)品Leqvio（年費用約6.5萬(wàn)美元）和Hemlibra的定價(jià)，Qfitlia的年治療費用可能在30萬(wàn)至50萬(wàn)美元之間，這對中低收入國家患者而言仍是沉重負擔。賽諾菲雖承諾通過(guò)人道主義項目改善藥物可及性，但具體落地效果尚待觀(guān)察。其次，患者教育和新療法接受度也是關(guān)鍵；傳統凝血因子療法已沿用數十年，醫生和患者對RNAi技術(shù)的熟悉度較低，需通過(guò)真實(shí)實(shí)踐數據積累和長(cháng)期安全性監測建立信任。
市場(chǎng)競爭的加劇也不容忽視，羅氏正通過(guò)擴展Hemlibra的適應癥（如兒童患者）鞏固其市場(chǎng)份額，而基因療法的技術(shù)進(jìn)步（如更安全的載體設計和更持久的表達效率）可能在未來(lái)威脅Qfitlia的市場(chǎng)地位。賽諾菲需在加速市場(chǎng)滲透的同時(shí)，探索與其他療法的聯(lián)用方案（如與基因療法結合實(shí)現“短期控制+長(cháng)期治愈”），以保持競爭力。
結語(yǔ)
Qfitlia的上市為血友病患者帶來(lái)了前所未有的治療選擇，但其成功離不開(kāi)技術(shù)突破、臨床驗證和產(chǎn)業(yè)協(xié)作的共同作用。未來(lái)，隨著(zhù)GalNAc技術(shù)的進(jìn)一步優(yōu)化和肝外遞送系統（如靶向肌肉或神經(jīng)組織的抗體-siRNA偶聯(lián)物）的突破，RNAi療法有望在更廣泛的疾病領(lǐng)域實(shí)現“一次治療，長(cháng)期獲益”的愿景。然而，如何平衡創(chuàng )新藥物的高研發(fā)成本與患者可及性，仍是整個(gè)行業(yè)需要持續探索的課題。
參考來(lái)源：
[1]FDA官網(wǎng)
[2]賽諾菲官網(wǎng)
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