2025年AACR大會(huì )上，ADC（抗體藥物偶聯(lián)物）再次成為全球癌癥研究的焦點(diǎn)。在這場(chǎng)國際頂級學(xué)術(shù)舞臺上，中國藥企以近三分之二的項目，強勢占據半壁江山——從CDH17、FGFR2b等新靶點(diǎn)，到雙抗、雙毒素等前沿技術(shù)，國產(chǎn)ADC正從“跟隨者”邁向“定義者”。輝瑞、阿斯利康等跨國巨頭亦不甘示弱，重金押注ADC賽道。中國創(chuàng )新藥如何在靶點(diǎn)、技術(shù)與商業(yè)化的多維戰爭中突圍？

       一、靶點(diǎn)新賽道

       （一）HER2之后，路在何方？

       在A(yíng)DC藥物研發(fā)的版圖中，HER2靶點(diǎn)無(wú)疑是最早被廣泛關(guān)注且成果豐碩的領(lǐng)域。自第一款HER2ADC藥物獲批以來(lái)，眾多藥企紛紛布局，試圖在這一賽道分得一杯羹。截至目前，已有多款HER2ADC藥物上市，如恩美曲妥珠單抗、德曲妥珠單抗等，這些藥物在HER2陽(yáng)性腫瘤治療中展現出顯著(zhù)療效，極大地改變了臨床治療格局。

       然而，隨著(zhù)越來(lái)越多產(chǎn)品的涌入，HER2靶點(diǎn)ADC市場(chǎng)競爭愈發(fā)激烈，后來(lái)者想要突出重圍變得異常艱難。一方面，頭部產(chǎn)品憑借先發(fā)優(yōu)勢和卓越療效，已在市場(chǎng)上占據了較大份額，建立起了較高的品牌壁壘；另一方面，相似的作用機制和靶點(diǎn)，使得新研發(fā)的HER2ADC藥物很難在療效和安全性上實(shí)現質(zhì)的突破，同質(zhì)化競爭嚴重。

       在這樣的背景下，尋找新的靶點(diǎn)成為國產(chǎn)ADC破局的關(guān)鍵所在。新靶點(diǎn)的探索不僅能夠避免與國際藥企在熱門(mén)靶點(diǎn)上的正面競爭，還能挖掘未被滿(mǎn)足的臨床需求，為癌癥患者帶來(lái)更多治療選擇，開(kāi)辟?lài)a(chǎn)ADC研發(fā)的新賽道。

       （二）CDH17：“中國特色”癌種新希望

       CDH17，作為鈣粘連蛋白家族的重要成員，在腫瘤領(lǐng)域逐漸嶄露頭角。它主要在胃腸道組織中表達，而在胃癌、肝癌、結直腸癌等消化系統腫瘤中呈現高表達狀態(tài)，這一特性使其成為極具潛力的腫瘤治療靶點(diǎn)。尤其對于中國這樣的消化道腫瘤高發(fā)國家，CDH17靶點(diǎn)的ADC藥物研發(fā)具有重要的臨床意義和戰略?xún)r(jià)值。

       先聲藥業(yè)、宜聯(lián)生物等國內藥企敏銳地捕捉到了這一機遇，積極布局CDH17ADC藥物研發(fā)。從臨床前數據來(lái)看，這些產(chǎn)品展現出了令人期待的潛力。宜聯(lián)生物的YL217采用新一代腫瘤微環(huán)境可激活的新型毒素連接子平臺技術(shù)（T-MALIN^®）開(kāi)發(fā)而成，在CDH17表達水平從低到高的細胞系和人源異種移植小鼠模型中，均表現出優(yōu)異的腫瘤消退效果和良好的耐受性。猴體內藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，YL217高度穩定，在血液循環(huán)中釋放的有效載荷不到0.1%（摩爾比），這一數據不僅證明了其安全性，也為其臨床應用提供了堅實(shí)的基礎。

       先聲藥業(yè)的相關(guān)產(chǎn)品也在臨床前研究中表現出對CDH17陽(yáng)性腫瘤細胞的高特異性結合和殺傷能力，有望為胃癌、肝癌等患者帶來(lái)新的治療希望。這些研究結果表明，CDH17ADC藥物針對“中國特色”高發(fā)癌種具有獨特優(yōu)勢，能夠更精準地靶向腫瘤細胞，提高治療效果，同時(shí)減少對正常組織的損傷。

       （三）FGFR2b：優(yōu)化之路

       FGFR2b是上皮來(lái)源組織中表達的一種跨膜酪氨酸激酶受體，其信號通路失調與多種癌癥的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)，如乳腺癌、胃癌等。針對FGFR2b靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)ADC藥物，理論上能夠有效阻斷腫瘤細胞的增殖和轉移信號，從而達到治療腫瘤的目的。然而，傳統FGFR靶點(diǎn)藥物在臨床應用中面臨著(zhù)嚴重的副作用問(wèn)題，如角膜毒性等，這在一定程度上限制了其進(jìn)一步發(fā)展。

       百濟神州、華東醫藥等國內藥企在FGFR2bADC藥物研發(fā)過(guò)程中，通過(guò)優(yōu)化抗體骨架，成功解決了這一難題。以百濟神州的BG-C137為例，該產(chǎn)品采用了差異化的抗體骨架，搭載拓撲異構酶抑制劑作為有效載荷，DAR值為8。獨特的設計使得BG-C137不僅具有強大旁觀(guān)者效應，可解決腫瘤異質(zhì)性問(wèn)題，同時(shí)配體阻斷作用較弱，不會(huì )產(chǎn)生靶向角膜毒性。目前，BG-C137正在開(kāi)展治療實(shí)體瘤的I期臨床實(shí)驗，初步數據顯示其在乳腺癌、胃癌等腫瘤模型中具有良好的治療效果和安全性，為FGFR2bADC藥物的臨床應用開(kāi)辟了新路徑。

       華東醫藥的相關(guān)產(chǎn)品也在通過(guò)結構優(yōu)化和工藝改進(jìn)，提高藥物的特異性和安全性，降低副作用風(fēng)險。這些企業(yè)的探索和創(chuàng )新，不僅為FGFR2bADC藥物的發(fā)展提供了寶貴經(jīng)驗，也為乳腺癌、胃癌等患者帶來(lái)了更安全、有效的治療選擇。

       二、技術(shù)革新：重塑ADC格局

       （一）雙抗ADC：1+1>2的奧秘

       傳統ADC藥物通過(guò)單克隆抗體將細胞毒性藥物靶向遞送至腫瘤細胞，實(shí)現對腫瘤的精準打擊。然而，隨著(zhù)研究的深入和臨床應用的推廣，傳統ADC在面對腫瘤異質(zhì)性和耐藥性等問(wèn)題時(shí)，逐漸暴露出一些局限性。腫瘤細胞的異質(zhì)性使得單一靶點(diǎn)的ADC難以覆蓋所有腫瘤細胞，導致部分腫瘤細胞逃逸治療；而長(cháng)期使用ADC藥物會(huì )誘導腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥機制，降低治療效果。

       雙抗ADC的出現，為解決這些問(wèn)題提供了新的思路。從作用機制上看，雙抗ADC的雙靶點(diǎn)特性能夠增強對腫瘤細胞的特異性識別和結合能力，提高腫瘤細胞對藥物的攝取效率。以恒瑞醫藥的EGFR/c-Met雙抗ADC為例，該產(chǎn)品能夠同時(shí)阻斷EGFR和c-Met這兩條與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的信號通路，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。EGFR信號通路在多種腫瘤細胞中過(guò)度激活，促進(jìn)腫瘤細胞的增殖、存活和轉移；c-Met信號通路則與腫瘤細胞的侵襲、轉移和耐藥密切相關(guān)。通過(guò)同時(shí)靶向這兩個(gè)靶點(diǎn)，恒瑞的雙抗ADC能夠更全面地抑制腫瘤細胞的生長(cháng)和擴散，提高治療效果。

       信達生物的TROP-2/PD-L1雙抗ADC同樣展現出了強大的協(xié)同效應。TROP-2在多種實(shí)體瘤中高表達，是ADC藥物的重要靶點(diǎn)之一；PD-L1則是免疫檢查點(diǎn)蛋白，在腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞上表達，通過(guò)與T細胞表面的PD-1結合，抑制T細胞的活性，從而幫助腫瘤細胞逃避機體的免疫監視。信達生物的TROP-2/PD-L1雙抗ADC巧妙地將TROP-2介導的腫瘤殺傷與PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷功能整合在一個(gè)分子中，不僅能夠直接殺傷腫瘤細胞，還能激活機體的免疫系統，增強免疫細胞對腫瘤細胞的識別和殺傷能力。

       （二）雙毒素ADC：雙重打擊，雙倍療效？

       雙毒素ADC作為ADC技術(shù)領(lǐng)域的又一創(chuàng )新突破，近年來(lái)吸引了眾多科研人員和藥企的關(guān)注。其作用機制是在同一抗體上偶聯(lián)兩種不同作用機制的細胞毒性藥物，通過(guò)雙毒素的協(xié)同作用，實(shí)現對腫瘤細胞的多維度、協(xié)同化殺傷。這種獨特的設計理念旨在克服單毒素ADC在治療過(guò)程中可能出現的耐藥問(wèn)題，提高藥物的療效和持久性。

       康弘藥業(yè)的KH815是全球進(jìn)展最快的雙毒素ADC之一， KH815以TROP2抗體hRS7為骨架，搭載了拓撲異構酶1抑制劑和RNA聚合酶II抑制劑兩種有效載荷。拓撲異構酶1抑制劑能夠抑制腫瘤細胞DNA的合成和修復，導致DNA斷裂，從而阻止腫瘤細胞的增殖；RNA聚合酶II抑制劑則主要作用于腫瘤細胞的RNA合成過(guò)程，抑制mRNA的轉錄，進(jìn)而阻斷腫瘤細胞蛋白質(zhì)的合成，從源頭上抑制腫瘤細胞的生長(cháng)和存活。這兩種毒素作用于腫瘤細胞的不同生物過(guò)程，形成了強大的協(xié)同效應。

       在體外藥效研究中，KH815對TROP2不同表達水平的腫瘤細胞，均具有納摩爾級別的殺傷活性，展現出了強大的腫瘤殺傷能力。體內藥效研究進(jìn)一步證實(shí)了其卓越的療效，在多個(gè)瘤種的CDX模型和PDX模型中，KH815均表現出劑量依賴(lài)的抑制腫瘤生長(cháng)作用，并且在多個(gè)喜樹(shù)堿類(lèi)ADC耐藥的CDX和PDX模型中顯示出抗腫瘤作用。這一結果表明，KH815不僅能夠有效治療TROP2陽(yáng)性腫瘤，還能夠克服傳統單毒素ADC可能出現的耐藥問(wèn)題，為腫瘤患者提供了更有效的治療選擇。

       三、MNC的ADC棋局

       在A(yíng)DC藥物研發(fā)的國際舞臺上，跨國藥企（MNC）憑借其雄厚的資金實(shí)力、先進(jìn)的技術(shù)平臺和豐富的研發(fā)經(jīng)驗，一直占據著(zhù)重要地位。輝瑞和阿斯利康作為全球制藥巨頭，在A(yíng)DC領(lǐng)域的布局和研發(fā)進(jìn)展備受關(guān)注，他們的一舉一動(dòng)都深刻影響著(zhù)ADC市場(chǎng)的格局和發(fā)展趨勢。

       輝瑞在A(yíng)DC領(lǐng)域的戰略布局堪稱(chēng)大刀闊斧。2023年，輝瑞以430億美元的巨額資金收購了Seagen，這一舉措震驚了整個(gè)醫藥行業(yè)。Seagen作為ADC領(lǐng)域的先驅企業(yè)，擁有深厚的技術(shù)底蘊和豐富的產(chǎn)品管線(xiàn)，其多款ADC產(chǎn)品已獲批上市，在市場(chǎng)上取得了顯著(zhù)的商業(yè)成功。通過(guò)此次收購，輝瑞一舉獲得了Seagen的ADC技術(shù)平臺和多個(gè)臨床階段的產(chǎn)品，迅速擴充了自身在A(yíng)DC領(lǐng)域的實(shí)力，成為擁有最多已上市ADC產(chǎn)品的企業(yè)。

       在收購S(chǎng)eagen后，輝瑞并未停下腳步，繼續積極布局ADC研發(fā)。2025年AACR年會(huì )上，輝瑞展示了從諾納生物引進(jìn)的HBM9033（MSLNADC）的臨床前數據，引發(fā)了廣泛關(guān)注。HBM9033是一款靶向人間皮素（MSLN）的ADC，由人源IgG1單抗與新型拓撲異構酶1抑制劑偶聯(lián)而成，平均DAR值為8。臨床前研究表明，HBM9033在多種腫瘤細胞系和患者來(lái)源的異種移植模型中表現出色，展現出了強大的抗腫瘤活性和良好的安全性。在卵巢癌、肺癌和結直腸癌等模型中，HBM9033的療效優(yōu)于有效載荷為DM4的基準ADC；在由混合MSLN陽(yáng)性和MSLN陰性細胞組成的異源異種移植模型中，HBM9033也表現出了更高的旁觀(guān)者活性，能夠更有效地殺傷腫瘤細胞。這些數據充分展示了HBM9033的潛力，有望成為治療實(shí)體瘤的有力武器。

       阿斯利康在A(yíng)DC領(lǐng)域同樣表現出色，其與第一三共合作開(kāi)發(fā)的德曲妥珠單抗（T-DXd）已在多個(gè)國家和地區獲批上市，成為HER2陽(yáng)性腫瘤治療的重要藥物。近年來(lái)，阿斯利康加大了在自研ADC產(chǎn)品上的投入和研發(fā)力度，取得了一系列重要進(jìn)展。2025年AACR年會(huì )上，阿斯利康首次公布了AZD0516的臨床前數據。AZD0516是全球唯一在研（處于積極狀態(tài)）的靶向六跨膜前列腺上皮抗原2（STEAP2）的ADC，通過(guò)可裂解連接子將STEAP2單抗與拓撲異構酶1抑制劑依沙替康偶聯(lián)而成。體外實(shí)驗顯示，AZD0516半抑制濃度（IC50）在低nM（摩爾濃度）范圍，且可誘導單鏈和雙鏈DNA斷裂，表明其具有強大的腫瘤殺傷能力。小鼠血漿藥代動(dòng)力學(xué)數據表明，該產(chǎn)品連接子-有效載荷結合對抗體清除的影響極小，同時(shí)可以保持較高的血漿穩定性，這為其在體內的有效作用提供了保障。在前列腺癌細胞系和患者來(lái)源的異種移植模型中，AZD0516單藥治療可獲得持續的腫瘤緩解，展現出了良好的治療效果和應用前景。

       四、思考

       國產(chǎn)ADC因新靶點(diǎn)出現迎來(lái)發(fā)展機遇，但眾多藥企涌入導致靶點(diǎn)扎堆問(wèn)題日益凸顯，成為行業(yè)發(fā)展潛在隱患。以CDH17和FGFR2b靶點(diǎn)為例，證實(shí)有針對“中國特色”高發(fā)癌種潛力后，吸引大量藥企布局，相關(guān)項目數量急劇增加。

       靶點(diǎn)扎堆極可能重演HER2靶點(diǎn)的內卷困境，大量企業(yè)集中同一靶點(diǎn)研發(fā)，會(huì )造成研發(fā)資源浪費，加劇市場(chǎng)競爭。多個(gè)產(chǎn)品相近時(shí)間入市，市場(chǎng)飽和度迅速提高、產(chǎn)品同質(zhì)化嚴重，企業(yè)需投入更多資金精力競爭，易導致研發(fā)成本失控、利潤空間壓縮，部分企業(yè)甚至被迫退出市場(chǎng)，造成資源浪費和行業(yè)不穩定。

       為避免困境，藥企選靶點(diǎn)應更理性謹慎，充分評估臨床價(jià)值、市場(chǎng)潛力和競爭態(tài)勢，加強基礎研究，挖掘潛在靶點(diǎn)，合理研發(fā)布局，推動(dòng)ADC行業(yè)健康發(fā)展。

       臨床轉化中，療效和安全性是關(guān)鍵，需大規模、多中心臨床試驗驗證。臨床前研究條件理想，動(dòng)物模型無(wú)法完全模擬人類(lèi)疾病的復雜與個(gè)體差異，真實(shí)臨床環(huán)境下患者因素多樣，會(huì )導致藥物療效和安全性出現差異，藥物長(cháng)期安全性也需重點(diǎn)關(guān)注。

       國內藥企在A(yíng)DC藥物商業(yè)生態(tài)構建上，和國際巨頭第一三共比有短板。第一三共圍繞德曲妥珠單抗（T-DXd）打造“ADC+聯(lián)用”生態(tài)系統，探索其與多種藥物的聯(lián)合療法，在臨床研究中展現協(xié)同增效抗腫瘤作用，拓展市場(chǎng)空間；還布局伴隨診斷，開(kāi)發(fā)精準試劑篩選適合患者，助力產(chǎn)品商業(yè)化。

       反觀(guān)國內藥企，聯(lián)合療法和伴隨診斷布局滯后，研發(fā)時(shí)多關(guān)注藥物本身，對聯(lián)合療法探索不深入、缺規劃，部分藥企沒(méi)意識到伴隨診斷重要性，或因技術(shù)、資金受限未開(kāi)展相關(guān)工作，導致商業(yè)化中難以發(fā)揮產(chǎn)品優(yōu)勢，競爭力弱。

       為補齊短板，國內藥企要加大在聯(lián)合療法和伴隨診斷領(lǐng)域的投入布局。聯(lián)合療法上，加強與其他藥企、科研機構合作，開(kāi)展多中心前瞻性試驗，探索協(xié)同機制和最佳方案，積極參與國際合作；伴隨診斷方面，與專(zhuān)業(yè)診斷公司合作，同步研發(fā)和上市精準診斷產(chǎn)品，完善商業(yè)生態(tài)，提升競爭力

       結語(yǔ)

       AACR2025見(jiàn)證了中國ADC從“量變”到“質(zhì)變”的跨越——靶點(diǎn)創(chuàng )新、技術(shù)突破、國際化合作，每一步都踩準了全球抗癌戰爭的節奏。然而，靶點(diǎn)扎堆、臨床轉化與生態(tài)短板仍是懸頂之劍。未來(lái)，國產(chǎn)ADC若想真正“稱(chēng)王”，需在源頭創(chuàng )新（如AI設計、新型毒素）、臨床策略（聚焦未滿(mǎn)足需求）與全球化布局上三箭齊發(fā)。

       參考資料：2025 AACR