為什么中國創(chuàng )新藥可以迅速崛起？一個(gè)不約而同的答案是：工程師紅利。
雖然在最“idea”層面可能無(wú)法領(lǐng)先，但依靠工程師紅利和效率優(yōu)勢，中國藥企總能在海外前沿想法的基礎上，推陳出新，完成諸多不可思議的突破。
過(guò)去或許如此，但時(shí)移勢易，這個(gè)答案或許已經(jīng)不再適用當下。因為中國藥企的“腦洞”，越來(lái)越大了。在日前的AACR大會(huì )上，我們就看到了這樣的例子。
維立志博的LBL-058，讓外媒驚呼中國藥企敢于與眾不同。LBL-058的“腦洞”大開(kāi)，它是全球第一個(gè)TCE和ADC的結合體：TCE-ADC。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，LBL-058將兩項概念結合在一起，由一個(gè)靶向DLL3的T細胞接合器與新型拓撲異構酶I抑制劑（TOP1i）有效載荷偶聯(lián)而成。
LBL-058能否成功還不得而知，但它的出現反映了一點(diǎn)，中國創(chuàng )新藥企正在力爭上游。
創(chuàng )新本就是要跳脫既有的條條框框，更加天馬行空地引入新奇的想法，務(wù)求能達到前人難以企及的高度。從過(guò)往來(lái)看，大多數科學(xué)進(jìn)步取得重大飛躍背后，也都有著(zhù)一個(gè)鮮為人知的真理：開(kāi)創(chuàng )性的科學(xué)看起來(lái)是行不通的，直到它最終被實(shí)現或證偽。
或許，這也是我們見(jiàn)證中國創(chuàng )新藥繁榮的另一個(gè)角度，或者說(shuō)信心的來(lái)源。
腦洞大開(kāi)的TCE-ADC
任何技術(shù)的出圈都不是偶然，而是由其“底層邏輯”決定的。不管是TCE還是ADC的出圈都是如此。
TCE的邏輯在于，能夠一端與T細胞表面的CD3結合，另一端與目標細胞表面的受體結合，從而將T細胞直接引導至目標細胞附近，激活T細胞對目標細胞的攻擊。與常規的IgG相比，TCE被認為比Fc介導的ADCC更有效。
這一優(yōu)勢，也使得其在治療血液瘤、實(shí)體瘤以及自身免疫性疾病領(lǐng)域的機會(huì )，不斷被市場(chǎng)看見(jiàn)。
而ADC則有著(zhù)“魔法子彈”之稱(chēng)，其由抗體、細胞毒素載荷和連接子三部分構成，利用抗體將小分子毒素遞送至目標腫瘤細胞內，兼具傳統化療的強大殺傷效應及抗體藥物的腫瘤靶向性，實(shí)現“精準化療”的效果。再加上技術(shù)的不斷升級，ADC在腫瘤領(lǐng)域的競爭力愈發(fā)明顯。
不過(guò)，成年人不做選擇題。維立志博LBL-058的思路是“我都要”：
既要誘導強效的TDCC和T細胞活化，還能選擇性地向DLL3陽(yáng)性腫瘤細胞遞送細胞毒性載荷。
當然，這兩種模式之間需要取得平衡。從構思來(lái)看，LBL-058提高了對DLL3的親和力，降低了對CD3的親和力，以減少在LBL-058與T細胞結合時(shí)有效載荷釋放引起的細胞毒性。
在此次AACR大會(huì )上，維立志博公布的也正是有關(guān)驗證這一思路的研究，結果顯示LBL-058確實(shí)更容易與DLL3陽(yáng)性細胞結合。
不能只做跟隨者
維立志博腦洞大開(kāi)，也在情理之中。當下，DLL3靶點(diǎn)在小細胞癌的突圍，需要的不只是跟隨者。
雖然小細胞癌的有效療法稀缺，過(guò)去一直依賴(lài)于化療，直到近年來(lái)免疫療法才有所突破，但是，在技術(shù)大爆炸時(shí)代，免疫療法的開(kāi)發(fā)已經(jīng)相當火熱。
在TCE領(lǐng)域，安進(jìn)的Tarlatamab已經(jīng)站穩腳跟。2024年5月，Tarlatamab憑借二期臨床DeLLphi-301的數據獲得FDA加速批準，99例患者ORR為40%，其中CR為2%，mDoR為9.7個(gè)月。
Tarlatamab成為首 款獲批治療SCLC的靶向免疫類(lèi)藥物，同時(shí)也是首 款在實(shí)體瘤中獲批的TCE。
最新公布的數據，更是佐證了其戰斗力。4月11日，安進(jìn)宣布Tarlatamab在三期臨床中達到OS主要終點(diǎn)，相比于化療對照組顯著(zhù)延長(cháng)mOS。
在一個(gè)適應癥獲批的情況下，Tarlatamab上市首年（2個(gè)季度）銷(xiāo)售額已經(jīng)達到1.15億美元。目前，其同時(shí)開(kāi)展了二線(xiàn)、一線(xiàn)療法的頭對頭實(shí)驗。如果最終拿出驚艷的結果，無(wú)疑可以覆蓋更多前線(xiàn)的SCLC患者，對應的護城河也會(huì )更穩固。
而在A(yíng)DC市場(chǎng)，包括再鼎醫藥、信達生物等在內的國內外企業(yè)都有所布局，并且取得了積極成果。例如，再鼎醫藥展現了競爭力，其1a期臨床研究數據顯示，ZL-1310在所有劑量水平上均表現出抗腫瘤活性，ORR達到了74%，并且安全性良好。
由于ZL-1310納入的所有患者均在接受標準含鉑化療后出現進(jìn)展，92%的患者在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后出現進(jìn)展，56%的患者此前至少接受過(guò)兩種治療但均失敗，即大部分都是末線(xiàn)患者，幾乎無(wú)藥可用。在這一背景下，ZL-1310能夠拿出更為可觀(guān)的數據，無(wú)疑值得期待。
不管是TCE還是ADC，這些看起來(lái)具有前景的領(lǐng)域都已經(jīng)被競爭對手占據先機，作為后來(lái)者自然要思考更多。維立志博的LBL-058在構思方面做了創(chuàng )新，目前其最核心的任務(wù)并不是對壘TCE或ADC，而是克服單一DLL3靶向療法的耐藥問(wèn)題。
如果最終臨床研究證實(shí)其競爭力，那么突圍邏輯自然也會(huì )更順暢。
見(jiàn)證更多中國“黑科技”
LBL-058能否成功還不得而知。畢竟，目前其僅僅只是處于概念驗證階段，距離成藥還有十萬(wàn)八千里。
然而，不管怎么說(shuō)，越來(lái)越多類(lèi)似于LBL-058的出現，從另一個(gè)維度見(jiàn)證了中國創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)的成長(cháng)。
過(guò)去，很長(cháng)一段時(shí)間，外界對于我們創(chuàng )新藥產(chǎn)業(yè)競爭力的認知，都停留在工程師紅利這一層面。固然，這一認知并無(wú)不妥，工程師紅利也極具價(jià)值，但是，某種程度上這也意味著(zhù)我國創(chuàng )新藥行業(yè)仍需更進(jìn)一步。
過(guò)去，我們更多是在跟隨他人，但是，所謂創(chuàng )新則必須完成一個(gè)不斷突破的精進(jìn)過(guò)程，從跟隨到超越他人，再到超越自己。
而這不能僅僅依靠工程技術(shù)的攻堅，更需要理念、思維的碰撞，需要跳脫既有的條條框框，更加天馬行空地引入新奇的想法，務(wù)求能達到前人難以企及的高度。
說(shuō)白了，一家創(chuàng )新藥企到底是“發(fā)明家”還是“做題家”非常關(guān)鍵。
例如，在A(yíng)DC熱潮中，當國內藥企們圍繞HER2、Claudin18.2、TROP-2這些熱門(mén)靶點(diǎn)做同質(zhì)化研發(fā)的時(shí)候，同時(shí)期的海外Biotech們，已開(kāi)始針對ADC研發(fā)一些可能改變未來(lái)的黑科技。
而眼下，顯然已經(jīng)截然不同。我們不僅有工程師紅利，還足夠卷足夠努力，一些國內藥企也開(kāi)始跳出舒適圈，帶來(lái)一些具備奇思妙想的創(chuàng )新。
盡管還需要時(shí)間的驗證，跳出同質(zhì)化內卷也十分艱難，但是，拓展新技術(shù)的道路，本就是布滿(mǎn)荊棘與重重困難。與此同時(shí)，價(jià)值的多少也與挑戰的大小，成正比。
這也是我們對中國創(chuàng )新藥未來(lái)更大的期待所在。
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