2025年6月6日，生物醫藥領(lǐng)域迎來(lái)歷史性突破：Arvinas與輝瑞聯(lián)合宣布向FDA提交了口服PROTAC藥物Vepdegestrant（曾用名ARV-471）的新藥申請，用于治療攜帶ESR1突變的ER陽(yáng)性/HER2陰性晚期或轉移性乳腺癌患者。這標志著(zhù)全球首個(gè)PROTAC藥物正式?jīng)_擊上市，一項曾被科學(xué)界視為“不可能”的技術(shù)終于從實(shí)驗室走向臨床。二十年磨一劍，蛋白降解技術(shù)終迎里程碑時(shí)刻。

       來(lái)源：Arvinas 官網(wǎng)

       01 PROTAC技術(shù)二十年磨一劍

       PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）技術(shù)的故事始于2001年耶魯大學(xué)Craig Crews教授實(shí)驗室的一項開(kāi)創(chuàng )性研究。當時(shí)研究人員設計出一種稱(chēng)為Protac-1的雙功能分子——它的一端結合目標蛋白，另一端結合E3泛素連接酶，通過(guò)“拉近”兩者促使目標蛋白被標記降解。

       “未來(lái)，這一方法有望用于讓蛋白出現有條件失活，以及降解導致疾病的蛋白?！痹搱F隊在論文摘要中寫(xiě)道。

       技術(shù)轉折點(diǎn)出現在2008年：Crews團隊成功開(kāi)發(fā)出首個(gè)小分子PROTAC，它能特異性結合雄激素受體和E3連接酶MDM2。這一突破解決了早期PROTAC依賴(lài)多肽而難以成藥的關(guān)鍵瓶頸。

       2013年，Crews教授聯(lián)合創(chuàng )辦Arvinas公司，開(kāi)始將這一技術(shù)推向臨床應用。面對科學(xué)界的質(zhì)疑，Arvinas選擇從成熟的靶點(diǎn)——雌激素受體（ER）和雄激素受體（AR）切入，這正是后來(lái)Vepdegestrant的雛形。

       2021年，輝瑞以高達24億美元的合作協(xié)議（6.5億預付款+14億里程碑+3.5億股權）加入開(kāi)發(fā)行列，成為PROTAC技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵助推力。

       02 臨床數據解讀：Vepdegestrant如何破解耐藥困局？

       此次NDA申請主要基于III期VERITAC-2研究的積極結果。這項隨機、開(kāi)放標簽、多中心試驗聚焦于既往接受過(guò)內分泌治療進(jìn)展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，特別是在CDK4/6抑制劑治療后失敗的難治人群。

       療效數據亮點(diǎn)突出：

       結果顯示，對于攜帶 ESR1 突變的 ER+/HER2- 晚期乳腺癌亞組，Vepdegestrant 對比氟維司群顯示出具有統計學(xué)意義和臨床價(jià)值的 PFS 改善，與氟維司群相比，Vepdegestrant 將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了 43%。經(jīng) BICR 評估，Vepdegestrant 組的中位 PFS 為 5.0 個(gè)月，氟維司群組為 2.1 個(gè)月。

       來(lái)源：參考文獻2

       次要終點(diǎn)分析進(jìn)一步驗證了 Vepdegestrant 在 ESR1 突變亞組中的療效優(yōu)勢，Vepdegestrant 組的臨床獲益率（CBR）達 42.1%，顯著(zhù)高于氟維司群組的 20.2%；ORR 同樣表現出顯著(zhù)優(yōu)勢，兩組 ORR 分別為 18.6% vs. 4.0%。OS 的探索性分析顯示，當前數據尚未達到預設成熟度。

       來(lái)源：參考文獻2

       安全性方面，Vepdegestrant表現出良好的耐受性。最常見(jiàn)的不良事件為疲勞（26.6%）和轉氨酶升高（14.4%），3級以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為23.4%，因不良事件停藥率僅2.9%，為長(cháng)期用藥提供了可能。

       03 PROTAC為何能超越傳統療法？

       與傳統內分泌治療相比，Vepdegestrant實(shí)現了三大突破：

       作用機制革命：PROTAC不是簡(jiǎn)單的抑制劑，而是通過(guò)泛素-蛋白酶體系統直接降解靶蛋白。它像“智能運輸車(chē)”一樣，一端結合靶蛋白（ER），另一端招募E3泛素連接酶（主要是CRBN），形成三元復合物，給ER打上“降解標簽”。

       克服耐藥突變：傳統內分泌治療（如氟維司群）對ESR1突變效果有限，而Vepdegestrant能有效降解野生型和突變型ER蛋白。早期研究顯示它可使腫瘤ER水平降低高達90%。

       持久反應特性：由于降解作用具有“事件驅動(dòng)”特性（一個(gè)PROTAC分子可循環(huán)降解多個(gè)靶蛋白），理論上比抑制劑需要持續占據靶點(diǎn)更具優(yōu)勢。這在Ib期聯(lián)合哌柏西利研究中得到印證：ESR1突變亞組中位PFS達13.7個(gè)月，反應持續時(shí)間14.6個(gè)月。

       “Vepdegestrant不僅是一款藥，更是一項可組合的技術(shù)，將重新定義耐藥性乳腺癌治療?！币晃灰獯罄[瘤科醫生如此評價(jià)。

       04 商業(yè)棋局：機遇與挑戰并存

       從商業(yè)布局看，輝瑞對Vepdegestrant的規劃極具戰略眼光：

       首選獲批適應癥瞄準CDK4/6抑制劑治療后進(jìn)展的ESR1突變人群——這類(lèi)患者二線(xiàn)治療選擇有限，預后極差，當前標準治療的中位PFS僅約3-4個(gè)月。

       同時(shí)推進(jìn)VERITAC-3研究，探索Vepdegestrant+哌柏西利一線(xiàn)治療ER+/HER2-乳腺癌。Ib期數據顯示，無(wú)論ESR1狀態(tài)，聯(lián)合治療的臨床獲益率均超60%，中位PFS達11.2個(gè)月。

       在中國，輝瑞已啟動(dòng)VERITAC-2和VERITAC-3研究，分別由復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院胡夕春教授和中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院徐兵河教授領(lǐng)銜，計劃在中國入組177人。

       市場(chǎng)研究機構預測，到2030年，Vepdegestrant在G7國家的年銷(xiāo)售額有望達到11.9億美元。其成功關(guān)鍵在于能否從后線(xiàn)治療向一線(xiàn)擴展——一線(xiàn)ER陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌患者數量是二/三線(xiàn)患者的近兩倍（G7國家年新增約11.5萬(wàn) vs 9萬(wàn)例）。

       Vepdegestrant的申報只是PROTAC革命的起點(diǎn)。目前全球已有365個(gè)在研PROTAC藥物，覆蓋124個(gè)靶點(diǎn)和84種適應癥。中國力量在這一領(lǐng)域表現搶眼：藥明康德已為全球66%的蛋白降解公司提供服務(wù)，支持超100款PROTAC分子開(kāi)發(fā)，其中20個(gè)進(jìn)入臨床階段。

       而同時(shí)，PROTAC技術(shù)雖前景廣闊，但仍面臨多重挑戰：

       盡管在ESR1突變患者中數據優(yōu)異，但ITT人群未達統計學(xué)顯著(zhù)性（3.7 vs 3.6個(gè)月，HR=0.81）。這提示我們需要更精準的生物標志物篩選策略。

       Vepdegestrant將面臨口服SERD（如艾拉司群、camizestrant）和CERAN（如palazestrant）的激烈競爭。其差異化優(yōu)勢在于降解更徹底和克服耐藥突變的潛力。

       當前PROTAC分子量普遍較大（700-1000 Da），影響口服生物利用度。新一代技術(shù)如CLIPTAC（點(diǎn)擊化學(xué)自組裝）有望解決這一難題。

       預計Vepdegestrant2027年進(jìn)入中國。中國藥企如開(kāi)拓藥業(yè)已布局外用PROTAC藥物GT20029（治療雄激素性脫發(fā)），但系統給藥的PROTAC研發(fā)仍需突破。

       05 結語(yǔ)：蛋白降解時(shí)代的真正啟航

       回望PROTAC技術(shù)從概念到臨床的二十年歷程，Vepdegestrant的上市申請不僅代表一款新藥的誕生，更標志著(zhù)靶向蛋白降解領(lǐng)域的成人禮。正如丹娜-法伯癌癥研究所的Eric Fischer教授所言：“利用口服小分子去降解蛋白質(zhì)，可以讓科學(xué)家擺脫‘可成藥性’的束縛，真正思考哪些靶點(diǎn)能夠最 大 程度地改變疾病進(jìn)程?！?/p>

       隨著(zhù)全球首 款PROTAC藥物審批進(jìn)程的啟動(dòng)，一個(gè)能夠靶向“不可成藥”靶點(diǎn)、克服耐藥困境的新時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。未來(lái)十年，我們有望看到蛋白降解技術(shù)從腫瘤擴展到神經(jīng)退行性疾病、自身免疫病等更廣闊領(lǐng)域，最終實(shí)現從“不可成藥”到“萬(wàn)物可降解”的醫學(xué)革命。

       參考文獻：

       1.Arvinas & Pfizer.*Vepdegestrant NDA Submission Based on VERITAC-2 Phase 3 Results*

       2.The New England Journal of Medicine.Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer. (2025-06-02).

       3.Arvinas.*Phase 1 Data of ARV-471: ER Degradation up to 90% and CBR of 41%*. (2023-08-29).

       4.Arvinas 官網(wǎng)