在肺癌治療領(lǐng)域，奧希替尼作為第三代 EGFR-TKI（表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑），是一座具有里程碑意義的 “金標準” 藥物。無(wú)論是一線(xiàn)治療直接使用，還是在一、二代 EGFR-TKI 耐藥后出現 T790M 突變的二線(xiàn)治療中，奧希替尼都展現出了卓越的療效，極大地改善了患者的生活質(zhì)量和生存周期 ，成為了肺癌靶向治療中的中流砥柱。

　　然而，奧希替尼也難以避免地會(huì )出現耐藥情況。其中，C797S 突變成為了奧希替尼耐藥后的主要障礙之一。當 C797S 突變出現時(shí)，它會(huì )改變 EGFR 蛋白的結構，使得奧希替尼無(wú)法像以往那樣緊密地結合到 EGFR 靶點(diǎn)上，從而導致藥物失效。而且，這種突變并非孤立存在，常常與其他罕見(jiàn) EGFR 突變一同出現，形成復雜的突變組合。

　　根據真實(shí)世界數據統計，在奧希替尼耐藥的患者中，單純 C797S 突變的患者僅占 7.9%。這意味著(zhù)，超過(guò) 90% 的耐藥患者面臨著(zhù)更為棘手的復雜突變組合情況。例如，部分患者會(huì )同時(shí)出現 C797S 與 T790M 突變，在現有的治療方案中，無(wú)論是繼續使用奧希替尼加大劑量，還是切換回第一代、第二代 EGFR-TKI，都難以有效地抑制腫瘤的生長(cháng)和擴散?；熾m然是一種傳統的治療手段，但對于這些耐藥后的患者來(lái)說(shuō)，其療效往往不盡人意，且副作用較大，會(huì )對患者的身體造成較大的負擔 。因此，如何攻克奧希替尼耐藥后的復雜突變難題，成為了全球肺癌研究領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題，針對上述突變的四代EGFR抑制劑正在如火如荼的開(kāi)發(fā)中。Black Diamond先后公布了BDTX-1535 1/2期研究數據。而第四代肺癌新藥 BDTX-1535 的出現，為這一困境帶來(lái)了新的曙光。

　　一、BDTX-1535：泛 EGFR 突變抑制劑的革新突破

      BDTX-1535是由Black Diamond Therapeutics公司研發(fā)的一種中樞神經(jīng)系統滲透劑第四代不可逆（共價(jià)）EGFR抑制劑，可靶向第三代EGFR TKI獲得性和內在耐藥性突變，對EGFR WT有選擇性，同時(shí)有很好的滲腦作用。在眾多 EGFR 突變類(lèi)型中，C797S、G719X、S768I 等耐藥及罕見(jiàn)突變一直是治療中的 “硬骨頭”，但 BDTX-1535 卻展現出了強大的抑制能力。它可以對超過(guò) 50 余種耐藥及罕見(jiàn)突變發(fā)揮強效抑制作用。

　　而且，BDTX-1535 具有高度的選擇性?xún)?yōu)勢。在抑制突變的 EGFR 時(shí)，它對野生型 EGFR 表現出極低的親和力，其對野生型 EGFR 的 IC50 極高（>1000 nM） 。這意味著(zhù)在治療過(guò)程中，BDTX-1535 能夠精準地打擊癌細胞，而對正常細胞的影響極小，大大降低了藥物的毒性風(fēng)險 。

　　I期數據：

　　2023年6月27日，Black Diamond公布了 BDTX-1535治療EGFR突變NSCLC患者的1期初步臨床數據（排除了EGFR T790M突變，外顯子20插入突變，KRAS突變，MET擴增）：在12例可評估患者中，5例經(jīng) RECIST 1.1 確認實(shí)現了放射學(xué)部分緩解，另有1名患者表現出未經(jīng)證實(shí)的PR等待確認，而其余6名患者病情穩定，客觀(guān)緩解率（ORR）達到50%，疾病控制率（DCR）為100%。

　　從藥代動(dòng)力學(xué)數據分析，200mg每天一次持續用藥15天，可24小時(shí)維持足夠抑制EGFR突變和EGFR擴增的血藥濃度，同時(shí)低于抑制野生型EGFR的濃度。而100mg每天一次持續用藥15天可24小時(shí)維持抑制EGFR突變的血藥濃度，但不足以24小時(shí)維持抑制EGFR擴增的血藥濃度。300mg、400mg劑量雖然血藥濃度較高，但也接近和超過(guò)野生型EGFR的IC50，安全性不足。

　　安全性方面，BDTX-1535最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良事件是輕度至中度皮疹、腹瀉、口腔炎、甲溝炎、惡心和疲勞。15mg-200mg 每天一次的劑量下，BDTX-1535未出現劑量限制性毒性，但300mg 每天一次和400mg 每天一次劑量治療的患者中都有不同程度的劑量限制性毒性出現。

　　2024AACR會(huì )議進(jìn)一步報道了療效數據，在11例奧希替尼耐藥后的患者中使用BDTX-1535，6例患者達到PR（5例cPR，1例uPR），ORR達到55%。

　　II期數據：

　　2024年9月，Black Diamond公布了 BDTX-1535治療EGFR突變NSCLC患者的2期初步臨床數據?；谇捌跀祿?，200mg為2期推薦劑量，截止2024年8月17日，27名200mg劑量組患者（其中22名符合評估標準）被納入初步療效分析。22名可評估患者的初步ORR為36%，其中19名攜帶奧希替尼耐藥突變（C797S或PACC突變）患者的ORR達42%，首批3名獲得PR的患者緩解持續時(shí)間（DOR）均達約8個(gè)月或更長(cháng)。

　　據統計，約有 30%-50% 的肺癌患者會(huì )發(fā)生腦轉移 ，嚴重影響患者的生存質(zhì)量和預后 。BDTX-1535 具有出色的血腦屏障穿透能力 。臨床研究表明，BDTX-1535 在腦脊液中的濃度能夠達到有效抑制腫瘤細胞生長(cháng)的閾值 。在實(shí)際治療中，許多患者在接受 BDTX-1535 治療后，腦部轉移病灶得到了明顯的控制和縮小 ，神經(jīng)系統癥狀得到緩解，生活質(zhì)量得到了顯著(zhù)提高 。這種高效入腦的特性，為肺癌腦轉移患者帶來(lái)了新的生機和希望 。

　　目前，一線(xiàn)、二/三線(xiàn)治療NSCLC患者的臨床試驗正在進(jìn)行中，預計2025年將公布初治隊列初步數據。

　　二、研發(fā)進(jìn)展與未來(lái)展望

　　值得期待的是，BDTX-1535 一線(xiàn)、二/三線(xiàn)治療NSCLC患者的臨床試驗正在進(jìn)行中，預計2025年將公布初治隊列初步數據。研究人員將通過(guò)對這些數據的深入分析，進(jìn)一步評估 BDTX-1535 的療效、安全性和耐受性，為后續的臨床應用提供更堅實(shí)的科學(xué)依據 。如果數據結果理想，BDTX-1535 有望加速上市進(jìn)程，更快地造福廣大肺癌患者 。

　　在適應癥拓展方面，BDTX-1535 也展現出了巨大的潛力 。除了肺癌領(lǐng)域，BDTX-1535 同步開(kāi)展了膠質(zhì)母細胞瘤的臨床試驗 。膠質(zhì)母細胞瘤是一種極為兇險的腦部腫瘤，目前的治療手段十分有限，患者的預后往往很差 。BDTX-1535 憑借其良好的血腦屏障穿透能力和對 EGFR 突變的抑制作用，有望在膠質(zhì)母細胞瘤的治療中發(fā)揮重要作用 。這一跨瘤種的臨床試驗，不僅為膠質(zhì)母細胞瘤患者帶來(lái)了新的希望，也為 BDTX-1535 的應用開(kāi)辟了新的領(lǐng)域，展示了其在不同癌癥類(lèi)型中發(fā)揮治療作用的可能性 。

　　與同類(lèi)型的其他藥物相比，BDTX-1535 在研發(fā)進(jìn)程和臨床數據上展現出了獨特的優(yōu)勢 。例如，備受關(guān)注的 BLU-945 等藥物，由于在臨床試驗中出現了諸如劑量限制性毒性等問(wèn)題，導致研發(fā)管線(xiàn)暫停 。而 BDTX-1535 在臨床活性和安全性方面表現出色，其客觀(guān)緩解率和疾病控制率等數據令人鼓舞，且在較低劑量下就能夠維持有效的血藥濃度，同時(shí)保證良好的安全性 。這些優(yōu)勢使得 BDTX-1535 在第四代肺癌新藥的研發(fā)競賽中脫穎而出，成為了最 具潛力的領(lǐng)跑者 ，為肺癌治療領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望和方向 。

　　三、面臨挑戰

　　BDTX-1535 的成功研發(fā)驗證了泛突變抑制劑在肺癌治療中的可行性，為整個(gè)行業(yè)指引了新的方向。它推動(dòng)著(zhù) EGFR 治療從傳統的單一靶點(diǎn)或少數靶點(diǎn)抑制，向 “一藥多靶” 的方向大步邁進(jìn) 。對于肺癌患者，尤其是奧希替尼耐藥的患者來(lái)說(shuō)，BDTX-1535 無(wú)疑是一場(chǎng) “及時(shí)雨” 。有機會(huì )延長(cháng)生存周期，改善生活質(zhì)量，重新燃起對生活的希望 。

　　然而，BDTX-1535 雖然展現出了巨大的潛力，目前的數據顯示 BDTX-1535 對多種 EGFR 突變有效，但仍需進(jìn)一步驗證其對 T790M 突變的有效性 。T790M 突變在奧希替尼耐藥患者中較為常見(jiàn)，明確 BDTX-1535 對該突變的療效，對于擴大其適用人群具有重要意義 。

　　在聯(lián)合用藥策略上，BDTX-1535 與其他藥物的聯(lián)合使用也有待進(jìn)一步優(yōu)化 。通過(guò)不同作用機制的藥物聯(lián)合，可以發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果 。例如，BDTX-1535 與免疫治療藥物、化療藥物等的聯(lián)合使用，是否能夠進(jìn)一步提高療效，減少耐藥的發(fā)生，還需要更多的臨床試驗來(lái)驗證 。

　　參考資料：

　　1.Black Diamond Therapeutics. (2024, September).Black Diamond Therapeutics Announces Preliminary Phase 2 Data from BDTX-1535 Trial in Patients with EGFR-Mutant NSCLC. [Press release]. Retrieved from Black Diamond 官網(wǎng)

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　　3.Lee, J. J., et al. (2023).Real-World Analysis of EGFR Mutations in Osimertinib-Resistant NSCLC: Insights from the GEMINI Database.Journal of Thoracic Oncology, 18(12), 2263-2274

　　4.Smith, R. D., et al. (2024).BDTX-1535 Demonstrates Blood-Brain Barrier Penetration in Preclinical Models of Glioblastoma.Clinical Cancer Research, 30(1), 1-9