GPC3基因于1988年首次在大鼠上皮細胞系中被檢測，隨后在人體中也相繼被認識，并進(jìn)入藥物研發(fā)的攻堅戰中。

       尤其是近年來(lái)，全球范圍內有關(guān)GPC3的研究熱度顯著(zhù)上升。在各大學(xué)術(shù)數據庫中，以“GPC3”為關(guān)鍵詞檢索到的文獻數量逐年遞增。

       2025年，不管是AACR還是ASCO年會(huì )，靶向GPC3的創(chuàng )新藥物都是熱門(mén)領(lǐng)域之一，并且進(jìn)展值得關(guān)注。

       例如，在A(yíng)SCO年會(huì )上，賽諾菲的 SAR444200 (納米抗體T細胞接合器) 使部分患者甲胎蛋白顯著(zhù)下降并維持疾病穩定。

       而阿斯利康的 AZD9793 (CD8導向T細胞銜接器) 通過(guò)優(yōu)先激活CD8? T細胞增強抗腫瘤活性，同時(shí)降低細胞因子釋放風(fēng)險，其首次人體試驗已啟動(dòng)。

       在GPC3靶點(diǎn)的研發(fā)賽道上，下場(chǎng)競速的不只是全球醫藥巨頭，還包括百濟神州、科濟藥業(yè)、樂(lè )普生物、智康弘義等國內創(chuàng )新藥企。

       那么，在越來(lái)越多入局者的推動(dòng)下，GPC3靶點(diǎn)是否來(lái)到爆發(fā)前夜？

熱潮涌動(dòng)背后

       研究領(lǐng)域的聚光燈為何始終聚焦于GPC3分子上？原因就在于其“特性密碼“上。

       GPC3作為一種在肝細胞癌（HCC）中約70 %到80 %的患者腫瘤細胞表面有大量表達的蛋白，在正常肝臟中很少表達甚至不表達，甚至在肝性的其他疾病中很少表達。

       但在非HCC腫瘤組織中的GPC3雖然也有一定表達升高的趨勢，但GPC3分子常呈現出區域性以及亞型特異性的特征。尤其在肺癌、腎癌中，GPC3基礎表達量較高，進(jìn)一步限制了其在靶向治療的作用效率。

       相較之下，HCC中GPC3不僅表達高度穩定，而且主要定位于細胞膜表面。研究重心自然集中在肝癌這一“樣本清晰、靶點(diǎn)明確”的適應癥上。

       此外，相對成熟的動(dòng)物模型體系、藥物遞送的位置優(yōu)勢及現有臨床試驗的先發(fā)基礎，均促成HCC成為GPC3靶向治療研發(fā)的核心戰場(chǎng)。

       事實(shí)確實(shí)如此，無(wú)論是科研機構還是制藥企業(yè)的研發(fā)，都紛紛錨定GPC3分子。

       只是，真正從“熱門(mén)靶點(diǎn)”走向“臨床突破”并非一帆風(fēng)順。目前尚無(wú)一款針對該靶點(diǎn)的藥物成功獲批上市。

       表面的光環(huán)之下，隱藏的是諸多難以跨越的技術(shù)與臨床壁壘。

需要跨越的大山

       對于GPC3靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，成藥最大的障礙，在于結構復雜性導致的靶向困難。

       例如，位點(diǎn)遮掩就引發(fā)了諸多挑戰。

       GPC3作為一種糖基化磷脂酰肌醇（GPI）錨定膜蛋白，其表面糖胺聚糖鏈（如硫酸乙酰肝素）的異質(zhì)性和動(dòng)態(tài)修飾，構成了藥物設計的天然屏障。

       這些糖鏈會(huì )掩蓋抗體結合位點(diǎn)，使得開(kāi)發(fā)特異性識別蛋白核心域的抗體變得困難。

       這其中，羅氏最早進(jìn)入臨床的抗GPC3的單抗GC33，通過(guò)靶向GPC3的C端區域誘導ADCC反應。

       從Ⅰ/Ⅱ臨床試驗結果可以看到，整體生存期改善并不顯著(zhù)。

       其中原因在于GC33雖然靶向的是GPC3的主鏈區域而非糖鏈，但結合效率會(huì )因為糖基化修飾造成輕微變化，一些研究提示存在構象間接調控效應。

       除了影響抗體藥物的結合，目前針對GPC3的CAR-T療法也失敗頻頻，畢竟CAR分子需要的特異性的scFV靶向腫瘤抗原。

       而針對GPC3靶點(diǎn)的CAR分子scFV的目標表位可能會(huì )受到糖鏈位點(diǎn)遮蔽的影響。此外不同患者GPC3的糖基化模式不同導致位點(diǎn)數、糖鏈長(cháng)度不同，這也成為了CAR-T療法在GPC3靶點(diǎn)中臨床效果起伏較大的原因之一。

       同時(shí)，靶點(diǎn)同源性也阻礙了藥物研發(fā)的進(jìn)展。

       前面提到的單抗GC33，早期臨床效果并不滿(mǎn)意的另一個(gè)原因在于其靶向GPC3的C端（胞質(zhì)近膜區），與GPC1/GPC2具有較高的同源性。

       GPC1/GPC2蛋白分子和GPC3一樣，都屬于Glypican家族，它們都通過(guò)GPI錨定在細胞膜表面。但GPC1/GPC2在正常組織如神經(jīng)、腎臟中都表達并維持信號轉導功能。

       GC33的靶點(diǎn)“誤打”影響了藥物的實(shí)際利用率，同時(shí)也累積了毒性?？贵w與GPC1/GPC2發(fā)生交叉結合，就會(huì )攻擊正常組織，如神經(jīng)系統、腎臟、胰腺等器官。這       一方面會(huì )導致非特異性不可逆的毒性，例如神經(jīng)毒性、腎毒性，另一方面會(huì )導致靶向腫瘤的打擊效率下降。

       GC33在與其他免疫藥物聯(lián)用時(shí)（如與雙特異抗體、PD-1 抗體聯(lián)合），免疫相關(guān)副作用可能被放大。

       與此同時(shí)，要想成藥，可能需要在機制層面做更多探索，因為最直接、最單純的信號阻斷似乎意義不大，這也迫使藥企做更多探索。

層層突圍仍在繼續

       目前圍繞GPC3的藥物開(kāi)發(fā)，整體呈現出多個(gè)思路：一是“精準打擊”，利用其在HCC特異性這一靶點(diǎn)；二是“協(xié)同策略”，克服單一機制的局限性。

       首先來(lái)看精準打擊。

       針對GPC3更大的治療潛力體現在其“肝靶向性”，借助其在HCC的“定位能力”，輔助藥物完成腫瘤的殺傷。

       此類(lèi)藥物中，ADC藥物是熱門(mén)之一。

       畢竟，ADC向來(lái)以精準化療出名，通過(guò)抗癌藥物與單克隆抗體的化學(xué)偶聯(lián)的方式治療腫瘤，是利用靶標特異性達到藥物選擇性遞送的最合適方式。

       目前，包括樂(lè )普生物、智康弘義等國內藥企，均在GPC3 ADC領(lǐng)域布局。從趨勢來(lái)看，GPC3 ADC有走向更火熱的趨勢。

       當然，在精準打擊GPC3的賽道上，ADC并非唯一的嘗試。另一條備受關(guān)注甚至大力發(fā)展的的路徑是CAR-T。

       通過(guò)將T細胞改造成“定向武器”，靶向GPC3實(shí)施免疫清除，是CAR-T療法極為明確的作用機制，也是全球藥企最受重視的領(lǐng)域。

       目前，已有許多公司針對GPC3為靶點(diǎn)，開(kāi)展CAR-T的臨床化治療。

       這其中，最引人關(guān)注的就是在2024年ASCO大會(huì )上，靶向GPC3的肝癌CAR-T療法C-CAR031。當時(shí)，C-CAR031公布的數據顯示，在中位3.5線(xiàn)治療的患者中，其中接受最高劑量確認的ORR達到了75%。雖然C-CAR031只是早期數據，后續能否獲得更積極的進(jìn)展有待商榷，但仍然給GPC3靶點(diǎn)注入了更多希望。

       當然，對于GPC3靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，位點(diǎn)遮掩等挑戰注定了，僅僅靶向 GPC3 蛋白而沒(méi)有額外的構造是遠遠不夠的，不管是ADC還是CAR-T都需要有足夠的構造能力。

       這也導致，市場(chǎng)的關(guān)注點(diǎn)不局限于精準打擊，還包括協(xié)同作戰。

       考慮到單一通路的局限，多抗的應用以及藥物聯(lián)合的方式，或許能更好的提高療效和實(shí)驗成功率。

       目前GPC3靶點(diǎn)的雙抗藥物已有二十余款產(chǎn)品在研，多數采用GPC3與CD3或4-1BB等免疫激活靶點(diǎn)的組合，突出“引導T細胞殺傷”的策略，包括百濟神州、時(shí)邁藥業(yè)等也都在該領(lǐng)域加速推進(jìn)。

       GPC3靶點(diǎn)的未來(lái)，注定不會(huì )太平靜。

總結

       GPC3靶點(diǎn)的前進(jìn)方向仍不是坦途。

       此前，羅氏在GC33基礎上改造的CD3/GPC3非對稱(chēng)雙特異抗體：ERY974曾被寄予厚望。

       但很遺憾ERY974在安全劑量下出現CRS反應，未能在臨床上展現出足夠的藥效。被羅氏從管線(xiàn)上剔除。

       GPC3靶點(diǎn)就像腫瘤治療領(lǐng)域中一顆尚未被完全揭開(kāi)的寶藏，藏著(zhù)風(fēng)險，但也閃耀著(zhù)希望。

       目前羅氏正在進(jìn)行ERY974+Atezolizumab+Bevacizumab三藥聯(lián)用的肝癌臨床Ⅰ期試驗，試圖通過(guò)免疫增強+抗血管生成手段為雙抗打開(kāi)療效窗口。

       以GPC3為靶點(diǎn)的藥物及研究，注定還會(huì )層出不窮?！拔闯伤帯辈淮怼安豢伤帯?。這一領(lǐng)域的競爭，也不僅僅是“誰(shuí)先出藥”的競速，而是對誰(shuí)能最早構建“安全、有效、可控”治療體系的深層較量。