2017年世界上第一個(gè)細胞免疫療法Kymriah獲批上市，由此開(kāi)啟了細胞免疫療法新時(shí)代。如今細胞免疫療法已發(fā)展出了CAR-T（嵌合抗原受體修飾T細胞）、TCR-T（T細胞受體嵌合T細胞）、TIL（腫瘤浸潤免疫細胞）等多個(gè)常見(jiàn)賽道，不過(guò)這些細胞療法基本都用于血液瘤治療，而且具有脫靶效應及細胞因子風(fēng)暴（CRS）等嚴重副作用。

       為了突破細胞免疫治療瓶頸，科學(xué)家們一直在探索療效更好、更安全且適應癥更廣的下一代細胞療法，其中iNKT（恒定自然殺傷T）細胞療法，正在嶄露頭角。近期的一項研究結果的發(fā)布，使iNKT再度掀起熱潮。

       受益試驗結果，股價(jià)上演暴力美學(xué)

       近期，生物技術(shù)公司MiNK Therapeutics在權威期刊《Oncogene》（自然出版集團旗下期刊）發(fā)表了agenT-797在治療轉移性睪丸癌和胃癌方面相關(guān)研究成果。該成果的發(fā)布，被視為具有里程碑意義。

       agenT-797是一種異體iNKT細胞療法，在針對轉移性睪丸癌的臨床研究中，研究結果公布了一例轉移性睪丸癌患者，在先后接受鉑類(lèi)化療、干細胞移植、抗PD-1/CTLA-4/TIGIT治療均無(wú)效后，接受單次agenT-797聯(lián)合PD-1抑制劑nivolumab治療，結果顯示患者的臨床癥狀、PET-CT影像、血清標志物（AFP/HCG）均恢復正常，目前患者已維持無(wú)疾病復發(fā)超2年。而且治療過(guò)程耐受性良好，未報告細胞因子釋放綜合征（CRS）或移植物抗宿主?。℅VHD）等常見(jiàn)并發(fā)癥。

       在針對胃癌的研究中，agenT-797能激活免疫反應、增加腫瘤浸潤，部分患者生存期超過(guò)12個(gè)月。而且有一例轉移性胃癌患者在接受單次agenT-797與nivolumab聯(lián)合治療后，腫瘤體積縮小了42%，PFS超過(guò)9個(gè)月。

       該研究成果證明了異體iNKT細胞療法在治療難治性實(shí)體瘤方面的巨大潛力，以及在治療免疫治療耐藥的腫瘤方面具有顯著(zhù)的效果。

       受此消息影響，MiNK Therapeutics在當日收盤(pán)股價(jià)暴漲730%，在生物科技領(lǐng)域實(shí)屬罕見(jiàn)。MiNK Therapeutics是一家臨床階段生物技術(shù)公司，致力于開(kāi)發(fā)異體、現成的iNKT細胞療法。除了睪丸癌和胃癌，公司還在探索iNKT細胞療法在其他實(shí)體瘤和免疫介導疾病中的應用。在研產(chǎn)品中，公司還在開(kāi)發(fā)FAP-CAR-iNKT、BCMA-CAR-iNKT，以及雙特異性iNKT細胞接合器等前沿療法。

       iNKT研發(fā)進(jìn)展幾何？

       NKT細胞是一種罕見(jiàn)但功能強大的T細胞亞群，主要分布在肝臟、骨髓、胸腺、肺部等部位，含量較少，（約占外周血單核細胞的0.01%–2%）。

       NKT細胞分為三個(gè)亞型：I型NKT細胞，Ⅱ型NKT細胞和Ⅲ型NKT細胞。其中I型即iNKT細胞，具有恒定型TCRα受體，是研究最多的NKT細胞。與T細胞一樣，iNKT細胞識別細胞表面分子呈遞的抗原，其能夠接受CD1d遞呈的脂類(lèi)抗原，在固有免疫中發(fā)揮作用。由于TCR受體是不變的（在所有人中都相同），iNKT細胞療法有望成為“現貨型”細胞療法。

       當iNKT被激活后，可通過(guò)分泌細胞因子，活化其它免疫細胞參與先天性免疫和獲得性免疫，而且不會(huì )引發(fā)GVHD。

       與CAR-T、TIL及TCR-T在腫瘤免疫治療中的研究和應用相比，iNKT細胞遠遠落后，目前國內外也只有寥寥幾家公司參與研發(fā)。

       · Appia Bio

       Appia Bio成立于2020年，專(zhuān)注于發(fā)現和開(kāi)發(fā)工程化同種異體細胞療法，其創(chuàng )始團隊包括諾貝爾獎獲得者以及曾經(jīng)領(lǐng)導Kite公司所有CAR和TCR-T細胞項目開(kāi)發(fā)的前Kite高管Jeff Wiezorek。

       Appia Bio擁有ACUA技術(shù)平臺，可以從造血干細胞中生成CAR-iNKT細胞。據公開(kāi)信息，其采用HSC生產(chǎn)iNKT細胞，生產(chǎn)量可以達到萬(wàn)億級。

       2021年，Appia Bio與吉利德旗下Kite公司達成一項合作協(xié)議，雙方將利用Appia Bio的ACUA同種異體細胞療法技術(shù)平臺，開(kāi)發(fā)表達嵌合抗原受體的恒定自然殺傷T細胞（CAR-iNKT）療法。交易金額高達8.75億美元。

       · Athenex

       Athenex成立于2003年，由美國紐約大學(xué)布法羅分?；瘜W(xué)教授David Hangauer博士創(chuàng )立。公司致力于開(kāi)發(fā)口服紫杉醇，成為全球領(lǐng)軍企業(yè)。2021年，在口服紫杉醇產(chǎn)品被FDA拒絕批準后， 公司決心轉型。

       同一年，Athenex以1.85億美元收購了NKT細胞療法領(lǐng)先公司Kuur Therapeutics，獲得該公司旗下一系列細胞療法在研項目。Kuur Therapeutics主要開(kāi)發(fā)CAR-NKT細胞免疫療法。2021年1月，Kuur公布了旗下CAR-NKT細胞免疫療法治療實(shí)體瘤和血液瘤的I期臨床研究，結果顯示出良好的安全性和耐受性。

       不幸的是，后續試驗進(jìn)展并不順利。

       2022年3月，一例患者在開(kāi)展的CAR-NKT細胞療法試驗中死亡，導致相關(guān)臨床項目被迫暫停，引發(fā)了不好的反響。

       2023年5月，Athenex宣布公司及其部分子公司已經(jīng)向美國德克薩斯州南區破產(chǎn)法院提交了自愿破產(chǎn)程序。至此，名噪一時(shí)的Athenex落幕。

       · Arovella

       Arovella是一家澳大利亞上市藥企，公司擁有4款處于臨床開(kāi)發(fā)階段的CAR-iNKT產(chǎn)品。其核心產(chǎn)品ALA-101是一種針對CD19陽(yáng)性腫瘤的CAR-iNKT細胞療法，目前正處于臨床前準備階段。

       2023年10月，國內抗體療法領(lǐng)軍企業(yè)科霸生物與Arovella 達成合作，雙方將共同開(kāi)發(fā)即用型CAR-iNKT 細胞療法。根據協(xié)議，Arovella將使用科霸生物已進(jìn)入臨床階段的針對腫瘤特異性抗原Claudin 18.2的單克隆抗體序列，為Arovella的CAR-iNKT 細胞療法的研發(fā)提供靶向分子結構。

       · 基因啟明

       基因啟明成立于2015年12月，是國內乃至全球開(kāi)發(fā)iNKT細胞療法的頭部企業(yè)。公司擁有多項專(zhuān)利，其中一項名為《表達靶向GPC3嵌合抗原受體的恒定自然殺傷T細胞（iNKT）及其制備和應用》的發(fā)明介紹了基因啟明GPC3 iNKT細胞療法的詳細信息。

        基因啟明治療肝細胞癌的自主創(chuàng )新iNKT細胞產(chǎn)品GKL-006目前已完成中晚期肝癌I/II期臨床研究。同時(shí)，GKL-006用于治療晚期胰腺癌的研究也即將開(kāi)展臨床試驗。

       對于整個(gè)細胞療法行業(yè)來(lái)說(shuō)，經(jīng)歷過(guò)山車(chē)式的發(fā)展后，所有人都在尋找新的突破口，iNKT療法憑借“現貨型”、可突破實(shí)體瘤治療瓶頸的優(yōu)勢，或可成為細胞治療行業(yè)的新突破口。不過(guò)截至目前，iNKT療法的整體臨床數據仍屬早期階段，療效穩定性、長(cháng)期安全性等問(wèn)題仍需更多證據支持。而且iNKT細胞數量在人體中含量太低，像傳統的CAR-T療法一樣從患者體內分離iNKT細胞生成CAR-iNKT細胞療法面臨很大挑戰。因此，iNKT細胞療法距離臨床轉化還有很長(cháng)一段距離，但對于國內藥企來(lái)說(shuō)，也是不可多得的機遇。

       主要參考資料：

       1.Mallory Paynich Murray和Mitchell Kronenberg. Engineered Stem Cells Provide Cancer-Killing iNKT Cells.

       2.https://finance.sina.com.cn/stock/aigc/ywsygs/2025-07-02/doc-infczzsn5907128.shtml.

       3.Athenex files for bankruptcy to pave way for firesale of programs, ending 20-year run.

       4.Salvage therapy with allogeneic invariant natural killer T cells in a heavily pre-treated germ