盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）已改變了非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療標準，但肝激酶 B1（LKB1）突變會(huì )導致對 ICI 的原發(fā)性耐藥，并且與更具侵襲性的表型密切相關(guān)。
值得注意的是，LKB1 缺陷型定義了非小細胞肺癌（NSCLC）的一種"冷腫瘤"亞型，其特征是祖細胞耗竭 CD8+ T 細胞（Tpex）浸潤不足。Tpex 細胞作為主要的細胞亞群，對 PD-1/PD-L1 阻斷免疫療法有顯著(zhù)響應，其轉錄因子 TCF1（由 TCF7 基因編碼）的表達水平較高。然而，目前仍缺乏有效的 Tpex 擴增策略。鑒于此，促進(jìn) Tpex 擴增可能對于逆轉 LKB1 缺陷型非小細胞肺癌的免疫治療耐藥性至關(guān)重要。
2025 年 8 月 15 日，南方醫科大學(xué)南方醫院白雪、吳德華、郭學(xué)軍等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：High-dose ascorbic acid selectively induces pyroptosis in LKB1-deficient lung cancer and sensitizes immunotherapy 的研究論文。
該研究表明，高劑量的抗壞血酸能夠選擇性誘導 LKB1 缺陷型非小細胞肺癌細胞的焦亡，并增強其對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的敏感性。
LKB1 缺陷型非小細胞肺癌（NSCLC）對免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）表現出原發(fā)性耐藥性。這些腫瘤固有的氧化還原失衡可能代表著(zhù)一種潛在的治療弱點(diǎn)。高劑量的抗壞血酸（ascorbic acid，AA）可能會(huì )導致細胞氧化還原失衡。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，LKB1 缺陷會(huì )上調轉運蛋白 GLUT1 的表達，導致抗壞血酸（AA）的積累，從而加劇非小細胞肺癌（NSCLC）細胞的氧化還原失衡。這種現象通過(guò)H?O?/活性氧（ROS）-半胱天冬酶-3（caspase-3）-GSDME 信號軸，觸發(fā) LKB1 缺陷的 NSCLC 細胞的焦亡（pyroptosis）。
在臨床前模型中，高劑量的抗壞血酸可逆轉免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的耐藥性，并重塑以 TCF1+ CD8+ T 細胞（祖細胞耗竭 CD8+ T 細胞，簡(jiǎn)稱(chēng)為 Tpex）浸潤為特征的免疫微環(huán)境。焦亡驅動(dòng)的免疫原性細胞死亡（ICD）促進(jìn)交叉呈遞型樹(shù)突狀細胞（DC）的成熟，從而推動(dòng) Tpex 的擴增。關(guān)鍵的是，在缺乏功能性 CD103+ 樹(shù)突狀細胞的 Batf3?/? 小鼠中，Tpex 的擴增和治療效果均被消除，證實(shí)了該過(guò)程對樹(shù)突狀細胞的依賴(lài)性。
此外，GSDME 被證實(shí)是焦亡驅動(dòng)抗腫瘤免疫的關(guān)鍵調控因子。因此，該研究為聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）與高劑量抗壞血酸的臨床試驗提供了理論依據。
該研究的核心發(fā)現：
GLUT1 介導的抗壞血酸加載加劇了 LKB1 缺陷型非小細胞肺癌中的氧化還原應激；
高劑量抗壞血酸通過(guò) ROS-caspase-3-GSDME 通路誘導 LKB1 缺陷型非小細胞肺癌細胞發(fā)生焦亡；
高劑量抗壞血酸觸發(fā)的細胞焦亡激活樹(shù)突狀細胞以驅動(dòng) Tpex 細胞擴增；
高劑量抗壞血酸能增強 LKB1 缺陷型非小細胞肺癌對 PD-1 抑制劑的響應。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00364-7
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