KRAS注定是充滿(mǎn)爭議的一個(gè)治療靶點(diǎn)，但它重磅的交易從未缺席。
之所以說(shuō)它充滿(mǎn)爭議，一方面在KRAS G12C領(lǐng)域產(chǎn)生了不少的大額交易，最著(zhù)名的莫過(guò)于BMS以58億美元收購MiratiTherapeutics，但全球首個(gè)KRAS G12C抑制劑Lumakras上市后銷(xiāo)售不及預期，2023年銷(xiāo)售僅2.8億美元；另一邊，Revolution Medicines又憑借著(zhù)自家泛KRAS抑制劑在胰腺癌的突破一度突破百億美元市值，并且成為外資機構眼中最有機會(huì )被MNC收割的Biotech之一。
那么KRAS領(lǐng)域下一個(gè)熱點(diǎn)的機會(huì )在哪里呢？最近的交易指向KRAS G12D。
8月12日，拜耳和Kumquat Biosciences達成一項13億總包的合作，根據協(xié)議拜耳將獲得Kumquat的KRAS G12D抑制劑全球獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化許可，而該管線(xiàn)剛剛于2025年7月獲得FDA的IND批準。
國產(chǎn)KRAS G12D在2023年曾經(jīng)誕生過(guò)兩筆重要的交易，祐森健恒將臨床前項目UA022以2400萬(wàn)美元首付+最高3.95億美元總包授權給阿斯利康，勁方醫藥則是以6.25億美金的總包將GFH375在內的三款自主研發(fā)的RAS通路靶向藥創(chuàng )新療法授權給Verastem Oncology，如今已有不錯的臨床數據展現。
KRAS G12D或許有望開(kāi)啟新一輪BD/再BD的熱潮。
01
KRAS G12D的開(kāi)發(fā)機會(huì )
據統計，全球約30%的癌癥病例與RAS基因突變有關(guān)，其中KRAS細胞信號通路中的關(guān)鍵分子開(kāi)關(guān)，其突變導致癌癥占所有RAS突變的85%，在胰腺癌（90%）、結直腸癌（30～50%）、非小細胞肺癌（15～20%）等癌癥中普遍存在。
KRAS最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)是G12（占到所有突變位點(diǎn)的83%），主要突變類(lèi)型有G12D（33%）、G12V（23%）、G12C（11%）和G13D（12%）。
從突變比例來(lái)看，G12D比G12C的突變比例占比更高；另外從格局上觀(guān)察，KRAS G12D抑制劑的競爭格局不同于KRAS G12C的競爭白熱化，目前全球尚未有KRAS G12D抑制劑上市，仍有很大突圍空間。
KRAS G12C抑制劑僅覆蓋全部非小細胞肺癌（NSCLC）患者的11%–14%和全部結直腸癌的3%~4%，KRAS G12D突變占胰腺導管腺癌全部患者的36%-40%、結直腸癌全部患者的12%-13%和非小細胞肺癌的全部患者的4%，還有膽管癌、卵巢癌等。
而KRAS G12D突變在“癌王”胰腺導管腺癌中如此集中，這也激發(fā)了其潛在靶向藥物的市場(chǎng)價(jià)值。
從競爭格局來(lái)看KRAS G12C抑制劑目前全球已經(jīng)有5款藥物獲批上市，超過(guò)4款藥物處于臨床三期階段，這也使得后續KRAS G12C抑制劑在非小細胞肺癌市場(chǎng)異常激烈。
KRAS G12D抑制劑全球目前研發(fā)進(jìn)度最快的管線(xiàn)是Revolution Medicines的泛KRAS抑制劑，而單靶向KRAS G12D的抑制劑最快的是恒瑞的HRS-4642，其余管線(xiàn)均在I/II期或I期，未來(lái)鹿死誰(shuí)手，尚未可知。
在這些在研管線(xiàn)中，已經(jīng)有部分管線(xiàn)釋放出了較早期的臨床數據，支持進(jìn)一步的療效探索。
02
領(lǐng)航者的數據
在KRAS G12D這個(gè)靶點(diǎn)上，領(lǐng)航者絕 對是恒瑞醫藥和Revolution Medicines。
恒瑞醫藥早在2023 ESMO藥公布HRS-4642的初步數據，研究共納入18例患者（包括10例肺腺癌患者、5例結直腸癌等，中位治療線(xiàn)數為3，Q2W），18例患者共有11例患者（61.1%）病情穩定，6例（33.3%）靶病灶縮小。
其中在5例結直腸癌患者的亞組中，3例患者病情穩定（SD） ， 2例患者出現腫瘤退縮。
安全性方面，研究中未觀(guān)察到劑量限制性毒性（DLT），最大耐受劑量（MTD）尚未達到，6例患者（33.3%）的治療相關(guān)AE（TRAEs）≥3級，分別是高膽固醇血癥（16.7%）、脂肪酶升高（11.1%）和貧血（11.1%），沒(méi)有患者因TRAE停止治療或死亡。
Revolution Medicines的KRAS G12D抑制劑Zoldonrasib先后讀出了全球I期的胰腺癌隊列和非小細胞肺癌隊列的完整數據。
2024年10月，公司公布的胰腺導管腺癌隊列的臨床數據顯示（≥1線(xiàn)標準治療失敗的KRAS G12D突變晚期患者），接受Zoldonrasib的1200mg QD或600 mg BID治療可評估的46例胰腺導管腺癌患者中，ORR為30%，DCR為80%。
從療效數據來(lái)看，這為胰腺導管腺癌提供了全新的治療選擇，要知道二線(xiàn)化療的ORR為20%出頭和mOS僅為6~7個(gè)月，Zoldonrasib的高ORR和DCR代表其能夠有效控制疾病進(jìn)展。
2025年4月公司公布的非小細胞肺癌隊列數據顯示，在18例可評估療效的NSCLC患者中（均接受最高劑量1200mg QD治療，基線(xiàn)同上胰腺癌），ORR為61%（n=11），DCR為89%（n=16）。
對比KRAS G12C抑制劑治療KRAS G12C突變的二線(xiàn)非小細胞肺癌患者，Zoldonrasib在小樣本量KRAS G12D突變患者臨床中的ORR表現顯然是更出眾的。
另外，Zoldonrasib在兩個(gè)腫瘤隊列中表現出的安全性趨近，治療相關(guān)不良事件（TRAEs）主要為1-2級，最常見(jiàn)治療不良事件為胃腸道反應和皮疹，極少量患者在治療過(guò)程中需要減量或者停藥。
03
國產(chǎn)分子的機會(huì )
恒瑞之后，在KRAS G12D賽道上跑得最快的選手無(wú)疑是勁方醫藥，其GFH375/VS-7375在今年在A(yíng)SCO和WCLC大會(huì )公布的胰腺癌和非小細胞肺癌臨床數據也驚艷了市場(chǎng)。
2025 ASCO大會(huì )公布的GFH375/VS-7375最新研究數據顯示（經(jīng)治晚期KRAS G12D突變實(shí)體瘤患者，75%的患者入組時(shí)已經(jīng)接受過(guò)二線(xiàn)及以上治療）：在23名可評估的胰腺導管腺癌（PDAC）患者中，ORR達到了52%，DCR更是高達100%，這意味著(zhù)所有接受治療的胰腺癌患者的病情都得到了控制或改善。而在12名可評估的非小細胞肺癌患者中，ORR為42%，DCR為83%。（以上兩個(gè)隊列患者接受400mgQD、600mgQD或300mgBID治療）
值得注意的是，在二線(xiàn)及以上的胰腺導管腺癌患者缺乏有效治療手段背景下，GFH375/VS-7375取得這樣的療效數據（該藥患者基線(xiàn)較前述兩款藥物試驗更嚴重），顯然是存在BIC潛力的。
2025 WCLC官網(wǎng)上公布了GFH375/VS-7375最新非小細胞肺癌患者亞組的數據，在推薦的2期劑量600 mg QD下，ORR為68.8%，DCR為93.8% 。在接受所有劑量水平治療的26例可評估的NSCLC患者中，ORR為57.7%，DCR為88.5%。
對比ASCO和WCLC的數據，可以看到該藥物的療效呈現劑量依賴(lài)，這非常良性；安全性方面，在所有評估的癌癥類(lèi)型和劑量水平中，患者以1級或2級TRAE為主，大于3級的患者TRAE和SAE發(fā)生率分別為27.5%和7.7%。
目前國內進(jìn)入臨床的KRAS G12D抑制劑，還有祐森健恒和艾麗斯的分子未釋放臨床數據。值得一提是艾力斯的KRAS G12D選擇性抑制劑AST2169，采用脂質(zhì)體注射劑作為劑型，早在2024年3月獲得臨床批件，后續有望讀出數據授權出海。
結語(yǔ)：KRAS G12C抑制劑在全球已經(jīng)實(shí)現商業(yè)化和多筆重磅BD交易，而pan-KRAS的領(lǐng)航者“癌王”胰腺癌正確挑戰的道路上越有越遠，KRAS G12D作為胰腺癌患者高發(fā)突變且已經(jīng)有早期數據驗證的背景下，大額BD又或者M(jìn)&A，只會(huì )遲到，不會(huì )缺席，敬請期待。
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