2025年8月，禮來(lái)宣布與總部位于波士頓的初創(chuàng )公司 Superluminal Medicines達成一項高達 13 億美元的合作協(xié)議。這筆交易涵蓋肥胖和心代疾病的小分子藥物研發(fā)，基于 Superluminal 的結構生物學(xué)驅動(dòng)GPCR（G 蛋白偶聯(lián)受體）藥物發(fā)現平臺，并輔以機器學(xué)習算法加速分子設計。

       這并非禮來(lái)與Superluminal 的首次接觸。早在2024年秋季，禮來(lái)就參與了Superluminal 1.2億美元 A 輪融資，并將其納入自己在波士頓的 Lilly Gateway Labs 創(chuàng )新孵化體系中。此次交易，將禮來(lái)與該平臺的關(guān)系從資本投資推進(jìn)到管線(xiàn)共建。

       此番合作之所以引發(fā)行業(yè)關(guān)注，原因不只在于交易金額的上限，而在于它切中了肥胖藥物研發(fā)的三大趨勢：

       ●口服化與小分子化：當前市場(chǎng)主導的GLP-1 類(lèi)藥物（如 tirzepatide、semaglutide）均為大分子肽類(lèi)，生產(chǎn)和供應鏈要求高、成本高昂，而小分子在合成和分銷(xiāo)上的優(yōu)勢顯著(zhù)。禮來(lái)最近公布了其小分子減肥藥Orforglipron的3期結果，但數據并沒(méi)有達到投資者的期待高度。

       ● GPCR 靶點(diǎn)潛力：GPCR 是代謝調控的重要信號通路，歷史上在心血管、精神疾病等領(lǐng)域有豐富的藥物開(kāi)發(fā)經(jīng)驗，但在肥胖治療中仍存在大量未被充分探索的靶點(diǎn)。

       ● 機制差異化與防御布局：禮來(lái)當前在肥胖藥市場(chǎng)商業(yè)領(lǐng)先，但面對未來(lái)耐受性、療效天花板、同類(lèi)競爭壓力，小分子GPCR 路徑是其重要的"第二戰場(chǎng)"防御和擴張手段。

       更值得注意的是，Superluminal 內部已有針對罕見(jiàn)遺傳性肥胖和下丘腦性肥胖的MC4R（黑皮質(zhì)素受體 4）項目，計劃在 2026 年下半年遞交IND。MC4R路徑已被 Rhythm Pharmaceuticals 等公司驗證過(guò)可行性，但 Superluminal 的平臺化優(yōu)勢意味著(zhù)它可以在 MC4R 之外快速拓展新的 GPCR 靶點(diǎn)，形成更廣的機制儲備。

       在禮來(lái)的整體戰略中，這筆交易與此前的Versanis、Fauna Bio、HAYA 等合作/收購共同構成了"多模態(tài)、多機制"的管線(xiàn)布局。它不僅是單一產(chǎn)品儲備，更是禮來(lái)在肥胖藥第二階段競爭中的結構性防御與前瞻性投資。

       01

       禮來(lái)：領(lǐng)先者的多路徑對沖

       禮來(lái)與諾和諾德同為當前全球肥胖藥商業(yè)化的領(lǐng)跑者。Zepbound和Mounjaro在2025年第二季度分別收獲了33.81億和51.99億美元的單季度銷(xiāo)售額，同別增長(cháng)172%和68%。盡管享受著(zhù)"無(wú)盡財源滾滾來(lái)"的GLP-1紅利，但禮來(lái)也深知醫藥領(lǐng)域朝生暮死的生存現狀，以及減肥藥領(lǐng)域未來(lái)慘烈的競爭，僅憑 GLP-1/GIP 路徑無(wú)法長(cháng)期獨霸市場(chǎng)。因此，從 2023 年起，禮來(lái)圍繞肥胖及心代領(lǐng)域密集布局多筆交易，覆蓋了從差異化療效、機制創(chuàng )新到可制造性?xún)?yōu)化的多個(gè)維度。

       收購Versanis Bio收購（2023年）

       2023 年 7 月，禮來(lái)以最高 19.25 億美元收購了生物技術(shù)公司 Versanis Bio，后者的核心資產(chǎn) bimagrumab 是一種抗肌肉丟失的單克隆抗體，通過(guò)抑制 activin II 受體增強肌肉合成。其在 2 型糖尿病肥胖患者的早期研究中，既顯示出減脂效果，又在肌肉質(zhì)量維持上具優(yōu)勢。

       現有GLP-1 類(lèi)藥物在顯著(zhù)減重的同時(shí)往往伴隨肌肉流失，這在老年患者或伴有肌少癥風(fēng)險的人群中尤為突出。bimagrumab 與 GLP-1 聯(lián)用有望提供"質(zhì)"的改善，不僅減重，還改善體組成。

       在 2025 年美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）年會(huì )期間發(fā)布的 BELIEVE IIb 研究結果顯示，bimagrumab 聯(lián)合 semaglutide治療肥胖患者療效十分顯著(zhù)：

       ·72 周治療中體重下降 22.1%，其中約 92.8% 來(lái)自脂肪減輕；

       ·對照組 semaglutide 單用為體重下降 15.7%，其中 71.8% 來(lái)自脂肪；

       ·聯(lián)合治療比 semaglutide 單用在保留肌肉方面表現更好。48 周時(shí) bimagrumab 聯(lián)用組肌肉量?jì)H下降 2.6%，而 semaglutide 組下降 7.9%，意味著(zhù)肌肉保存比例高達約 67%

       值得注意的是，bimagrumab最早由諾華（Novartis）開(kāi)發(fā)，作為抗肌少癥藥物，于2013年獲得FDA突破性療法認定（用于包涵體肌炎），2016 年 IIb/III 期研究失敗，2021 年開(kāi)始探索肥胖與 II 型糖尿病的新適應癥進(jìn)入 II 期。諾華在評估管線(xiàn)優(yōu)先級時(shí)，認為 bimagrumab 在肌肉疾病適應癥上前景有限，且肥胖領(lǐng)域需要投入巨額資源，不符合當時(shí)的戰略重心，于是選擇剝離。2021 年，諾華將 bimagrumab 的全球權益轉讓給成立不久的生物技術(shù)公司 Versanis Bio。

       與Fauna Bio合作（2023年）

       2023年12 月，禮來(lái)與 Fauna Bio 達成合作，金額最高 4.94 億美元。Fauna Bio 的平臺利用冬眠動(dòng)物的基因組適應機制，通過(guò) AI 分析挖掘調節代謝和體重的潛在靶點(diǎn)。

       差異化亮點(diǎn)：冬眠動(dòng)物的代謝適應可在極端低能量攝入狀態(tài)下保護肌肉和器官功能，這與肥胖和代謝病患者在減重過(guò)程中的代謝調節需求高度契合。禮來(lái)借助這一平臺，不僅可以尋找全新的蛋白靶點(diǎn)，還能發(fā)現傳統高通量篩選方法難以捕捉的調控通路，從而豐富長(cháng)期管線(xiàn)儲備。

       與HAYA Therapeutics合作（2024年）

       2024年9月，禮來(lái)宣布與瑞士生物技術(shù)公司HAYA Therapeutics 達成最高 10 億美元的合作協(xié)議，聚焦 lncRNA （長(cháng)非編碼 RNA）靶點(diǎn)和暗基因組調控機制。

       差異化亮點(diǎn)：當前肥胖治療主流以 GLP-1 激動(dòng)劑等方式作用于代謝調節路徑，然而伴隨劇烈減重常見(jiàn)副作用如肌肉流失、消化不適。通過(guò)"重編程"病理狀態(tài)，lncRNA 靶向有望提供更精準、更安全的治療策略。lncRNA 調控在肥胖和代謝疾病中的作用尚處于早期探索階段。通過(guò) RNA 靶點(diǎn)切入，禮來(lái)可以在完全不同于肽類(lèi)或小分子的路徑上占據先機。這是禮來(lái)在"非蛋白靶點(diǎn)"領(lǐng)域的押注，反映出它希望通過(guò)跨模態(tài)創(chuàng )新降低未來(lái)管線(xiàn)同質(zhì)化風(fēng)險，是補充且增強現有療法的方式。

       2025年6月，HAYA將其位于圣迭戈的美國辦事處遷入Lilly Gateway Labs?（由禮來(lái)與Alexandria Real Estate Equities 合建的創(chuàng )新中心），加速 RNA 平臺的發(fā)展及跨國協(xié)作 。這表明合作進(jìn)入了實(shí)質(zhì)性落地階段。

       02

       諾和諾德：矩陣化的多平臺并行布局

       如果說(shuō)禮來(lái)的策略是"少而精"的多模態(tài)擴展，那么諾和諾德過(guò)去兩年的動(dòng)作更像是高頻、多賽道并行的外部創(chuàng )新矩陣。自 2023 年春季以來(lái)，諾和在肥胖與心代領(lǐng)域的交易超過(guò) 10筆，其中不少涉及完全不同的機制路徑和分子模態(tài)。這種布局方式的核心，是通過(guò)平臺合作與早期標的并行孵化，最大化命中下一代重磅候選的概率。

       與Septerna合作（2025年）

       2025年5月，諾和諾德與美國南舊金山的Septerna簽署合作協(xié)議，總金額最高22億美元，其中包含超過(guò) 2 億美元的首付款及近期付款。這項合作圍繞臨床前階段的口服小分子 incretin 類(lèi)藥物展開(kāi)，靶點(diǎn)涵蓋 GLP-1、GIP 和 glucagon 受體。Septerna 在結構生物學(xué)研究中發(fā)現了一個(gè)特殊的配體結合口袋，該口袋在上述三種受體間具有 80-90% 的氨基酸序列相似度（相比之下，其他競品的相似度僅為 40-60%），為單一化合物同時(shí)激活多個(gè)受體提供了結構基礎?；谶@一特性，Septerna 正推進(jìn)多條管線(xiàn)，包括單靶點(diǎn)GIP激動(dòng)劑、GIP+glucagon 雙激動(dòng)劑，以及 GLP-1+GIP+glucagon 三激動(dòng)劑。

       早期動(dòng)物實(shí)驗表明，其GIP 激動(dòng)劑單藥減重效果有限，但與 semaglutide 聯(lián)合可以顯示出更強的減重效果，這一發(fā)現與禮來(lái) tirzepatide的動(dòng)物模型表現相近。合作協(xié)議約定，諾和諾德將與 Septerna 共同推進(jìn)四個(gè)早期開(kāi)發(fā)項目，在進(jìn)入 IND 申請階段后由諾和接手全部研發(fā)責任，同時(shí)賦予 Septerna 在其中一個(gè)項目中選擇利潤分成替代里程碑付款的權利。

       這筆交易的特點(diǎn)在于，它讓諾和在口服多受體incretin 激動(dòng)劑領(lǐng)域建立了明確布局，與現有的注射型 GLP-1 產(chǎn)品形成互補。對于諾和而言，這不僅是應對禮來(lái) orforglipron 等口服 GLP-1 競爭的一步，也是向潛在療效更高、可及性更強的多靶點(diǎn)口服方案過(guò)渡的戰略舉措。通過(guò)多受體同時(shí)激活，未來(lái)有望在口服制劑中復制甚至超越 tirzepatide 的減重優(yōu)勢，從而在下一階段的肥胖藥競爭中保持技術(shù)和市場(chǎng)的領(lǐng)先地位。

       與Deep Apple Therapeutics合作（2025年）

       2025年6 月，諾和諾德與 Deep Apple Therapeutics 達成最高 8.12 億美元的合作協(xié)議，開(kāi)發(fā)靶向非 incretin類(lèi)的GPCR受體的口服肥胖療法。Deep Apple公司專(zhuān)注利用 AI 和結構生物學(xué)結合的手段尋找新型小分子靶點(diǎn)，避開(kāi) GLP-1、GIP 等已擁擠賽道。

       這項策略的特點(diǎn)在于不依賴(lài)incretin 路徑，可與 GLP-1 類(lèi)藥物形成互補或聯(lián)合，并且以 AI 輔助的靶點(diǎn)發(fā)現，開(kāi)發(fā)小分子藥物。在 GLP-1 市場(chǎng)競爭日趨激烈的情況下，諾和希望提前鎖定機制差異顯著(zhù)的候選，為未來(lái)聯(lián)合治療和二線(xiàn)方案儲備資源。

       與EraCal Therapeutics合作（2024年）

       2024 年 1 月 23日，諾和諾德與瑞士 EraCal Therapeutics 達成獨家合作與許可協(xié)議，交易金額最高可達 2.35 億歐元。諾和諾德獲得 EraCal 一項口服小分子減重候選的全球獨家開(kāi)發(fā)與商業(yè)化權利。

       該資產(chǎn)由EraCal 采用斑馬魚(yú)活體表型篩選平臺識別，針對控制食欲與體重的全新作用機制，當前處于臨床前階段。對諾和而言，此舉在其 GLP-1 體系之外增加了早期、差異化的口服路徑，為未來(lái)的管線(xiàn)多樣化與給藥便利性提供籌碼。核心挑戰在于人源轉化與機制解碼：從斑馬魚(yú)到哺乳動(dòng)物再到人體，藥效與安全性的跨物種一致性需嚴格驗證，目標識別與構效優(yōu)化（包括中樞/外周作用分布、長(cháng)期代謝安全性）也將決定其未來(lái)命運。

       Metaphore Biotechnologies合作（2024年）

       2024年5月9日，諾和諾德與Flagship Pioneering旗下的Metaphore Biotechnologies及Pioneering Medicines宣布建立研究合作，這是諾和與Flagship戰略合作框架下簽署的第三項研發(fā)合作。該合作將利用Metaphore的MIMIC?平臺，在肥胖管理領(lǐng)域共同研發(fā)最多兩款多靶點(diǎn)治療藥物，靶向GLP-1受體及相關(guān)生物通路，目標是設計可規?；a(chǎn)、作用持久且給藥頻率低的治療方案。

       Metaphore 成立于 2021 年，總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市，由 Flagship Pioneering 孵化。其 MIMIC? 平臺結合計算驅動(dòng)的分子設計，以精細到單個(gè)氨基酸的分辨率系統性解析藥物與靶標的相互作用藥效團，并據此優(yōu)化分子功能、特異性、選擇性及多靶點(diǎn)能力。本次合作被諾和視為在肥胖治療中引入差異化分子設計路徑的機會(huì )，有望為多靶點(diǎn) incretin 類(lèi)及相關(guān)機制的創(chuàng )新藥物提供新的發(fā)現和開(kāi)發(fā)來(lái)源。

       與Omega Therapeutics / Cellarity合作（2024年，Flagship系合作）

       2024 年，諾和諾德與 Flagship Pioneering 旗下的 Omega Therapeutics 簽署價(jià)值最高 5.32 億美元的研發(fā)合作協(xié)議。

       Omega 的平臺可設計可編程的表觀(guān)基因組 mRNA 藥物，在轉錄前水平精確調節基因表達。此次合作的研發(fā)重點(diǎn)是構建一種表觀(guān)基因組調控器，以調節產(chǎn)熱（thermogenesis）等代謝功能，探索區別于食欲調控的肥胖管理新路徑。諾和希望借此拓展 GLP-1 之外的機制組合，提升減重方案的持久性與代謝改善效果。

       同年，諾和諾德與同屬 Flagship 體系的 Cellarity 達成另一筆最高 5.32 億美元的合作協(xié)議。Cellarity 的平臺結合生物學(xué)、化學(xué)與人工智能機器學(xué)習，解析疾病相關(guān)的細胞行為，并基于細胞功能失調創(chuàng )建新型藥物。該筆合作聚焦于開(kāi)發(fā)治療代謝功能障礙相關(guān)性脂肪型肝炎（MASH）的新型小分子療法。

       收購Inversago Pharmaceuticals（2023年）

       諾和諾德在 2023 年以最高 10.75 億美元收購了加拿大 Inversago Pharma，核心資產(chǎn)是口服外周選擇性 CB1 （大麻素受體 1）受體小分子反向激動(dòng)劑（inverse agonist） monlunabant（INV-202），希望探索肥胖、糖尿病及代謝并發(fā)癥等領(lǐng)域的新型治療路徑。

       Monlunabant的機制是阻斷外周組織（如脂肪、胃腸道、腎臟、肝臟、胰腺、肌肉和肺）中的 CB1 受體，從而干預食欲調節與多條心代謝通路。2024 年公布的臨床結果顯示，monlunabant 在糖尿病腎?。―KD）患者中的 IIb 期試驗未能達到主要終點(diǎn)，即尿白蛋白肌酐比（uACR）的改善，且觀(guān)察到輕至中度神經(jīng)精神副作用的增加。相比之下，monlunabant在肥胖方向的 IIa 期試驗中展現出更積極的信號：10 mg 劑量組平均體重下降 7.1 kg，而安慰劑組僅為 0.7 kg，差異顯著(zhù)。不過(guò)，高劑量并未帶來(lái)進(jìn)一步的減重增益，且胃腸道不適和神經(jīng)精神副作用的發(fā)生率呈劑量依賴(lài)性升高。這種療效與安全性之間的平衡問(wèn)題，引發(fā)了外界對其長(cháng)期可用性和適用劑量的關(guān)注。在終止了DKD的研究之后，諾和諾德目前并沒(méi)有放棄monlunabant在肥胖癥方面的開(kāi)發(fā)。根據諾和諾德最新公布的2季度財報信息，monlunabant仍然處在糖尿病和肥胖癥的2期管線(xiàn)中。

       然而隨著(zhù) DKD 試驗失敗和肥胖領(lǐng)域競爭加劇，諾和諾德顯然對 CB1 路徑的商業(yè)化前景產(chǎn)生了動(dòng)搖。尤其是在 GLP-1/GIP 聯(lián)合激動(dòng)劑、GLP-1/胰高血糖素三重激動(dòng)劑等管線(xiàn)不斷推進(jìn)的情況下，CB1 外周拮抗劑在療效預期、差異化程度以及投資優(yōu)先級上都處于劣勢。根據最新的消息，諾和諾德已經(jīng)做出了不將另一款I(lǐng)nversago收購資產(chǎn)INV-347推進(jìn)至3期的重要決定。這不僅是INV-347項目的失敗，也意味著(zhù)CB1受體這個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的重大挫折，并為monlunabant的前景蒙上了一層陰影。

       與此同時(shí)，諾和諾德還放棄了另一項減肥藥管線(xiàn)資產(chǎn)NNC0519-0130 ，這是諾和諾德開(kāi)發(fā)的一款每周一次給藥的 GLP-1/GIP 雙激動(dòng)劑，目標是在現有 GLP-1 基礎上進(jìn)一步提升體重管理療效。該藥物在 2025 年 6 月完成的 II 期臨床研究中，針對超重或肥胖患者，在 36 周時(shí)所有劑量組均實(shí)現了相較安慰劑具有統計學(xué)顯著(zhù)性的體重下降，成功達到主要終點(diǎn)。然而，盡管讀數積極，諾和諾德在二季度財報中表示，基于"組合考量"決定不再推進(jìn)該項目進(jìn)入后續開(kāi)發(fā)階段，這也標志著(zhù)其繼一年多前放棄一次月給藥的 GLP-1/GIP 候選藥后，再度終止該機制下的研發(fā)嘗試。

       03

       收購與合作的雙軌競賽

       禮來(lái)與諾和諾德的減肥藥新產(chǎn)品策略分野

       在全球肥胖藥市場(chǎng)競爭愈演愈烈的背景下，禮來(lái)與諾和諾德這兩大巨頭正在加速調整研發(fā)布局，試圖在GLP-1類(lèi)藥物之外構筑下一代減肥機制的競爭優(yōu)勢。盡管二者都在通過(guò)大額收購與合作引入新資產(chǎn)，但策略路徑與資源配置邏輯存在顯著(zhù)差異。

       禮來(lái)采取的是高密度外延擴張策略，其交易多集中于已進(jìn)入中后期臨床的資產(chǎn)，直接為短期競爭力注入彈藥。例如，2023年以19億美元收購Versanis，將抗 activin type II receptor（ActRIIA/IIB）單抗bimagrumab收入囊中，切入肌肉質(zhì)量保護與代謝改善這一差異化機制。在自研方面，禮來(lái)也穩步推進(jìn)口服GLP-1受體激動(dòng)劑orforglipron以及GIP/GLP-1雙重激動(dòng)劑的臨床開(kāi)發(fā)，但其核心節奏依然是通過(guò)并購快速獲得可轉化為上市產(chǎn)品的項目，最大限度縮短研發(fā)周期。

       相比之下，諾和諾德的策略更偏向早期平臺引入與靶點(diǎn)前置布局。近兩年，公司與多家創(chuàng )新平臺企業(yè)達成合作，覆蓋GPCR調控（Septerna）、代謝疾病與肝病通路調節（Flagship Pioneering旗下Omega Therapeutics、Cellarity）等多個(gè)方向。這些合作多數發(fā)生在臨床前或早期臨床階段，意在為未來(lái)十年肥胖管線(xiàn)儲備多模態(tài)、多靶點(diǎn)的候選物。并購也是重要補充，例如2023年收購加拿大Inversago Pharma，獲得外周選擇性CB1受體反向激動(dòng)劑monlunabant和INV-347，試圖復興曾因精神不良反應而夭折的CB1靶點(diǎn)。

       然而，諾和諾德近期的動(dòng)作也暴露出其策略中的收縮與調整跡象。2025年8月，公司在完成一項36周2期試驗并確認NNC0519-0130（每周給藥的GLP-1/GIP雙激動(dòng)劑）顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑后，仍因"投資組合考量"決定終止該項目。這一決定緊隨其一年前放棄另一款每月給藥的GLP-1/GIP候選物，顯示出公司在雙激動(dòng)劑賽道上的優(yōu)先級下降。同日，諾和諾德還放棄了INV-347，結束其在肥胖及肥胖相關(guān)并發(fā)癥上的開(kāi)發(fā)計劃。伴隨這輪"管線(xiàn)清理"的，還有FGF21類(lèi)似物zalfermin在MASH聯(lián)合治療中的失敗。外界普遍認為，這一系列調整與公司在美國市場(chǎng)的減肥藥銷(xiāo)售增速放緩、內部領(lǐng)導層更迭及研發(fā)資源再分配密切相關(guān)。

       從策略效果看，禮來(lái)的并購偏好使其在短中期更容易依賴(lài)外部成熟資產(chǎn)的推進(jìn)來(lái)保持競爭力，尤其在GLP-1市場(chǎng)進(jìn)入價(jià)格與渠道競爭階段時(shí)，可以快速借助差異化機制延伸產(chǎn)品生命周期。而諾和諾德的早期布局在理論上能確保長(cháng)期創(chuàng )新的源頭供給，但在早期項目的不確定性與市場(chǎng)窗口期的壓力之間，近期的多項終止反映出其在執行層面面臨平衡難題。如果未來(lái)新引入的三重激動(dòng)劑或口服候選物無(wú)法順利進(jìn)入后期臨床，公司可能在中期面臨管線(xiàn)真空的風(fēng)險。

       這場(chǎng)雙軌競賽的戰略分野已經(jīng)顯現：禮來(lái)用"并購+中后期資產(chǎn)"搶占短期上市窗口，諾和諾德依賴(lài)"早期平臺+長(cháng)線(xiàn)靶點(diǎn)"構筑未來(lái)格局。二者的勝負，最終不僅取決于各自GLP-1產(chǎn)品的商業(yè)表現，更取決于誰(shuí)能在GLP-1之后率先交出一個(gè)同樣具有顛覆力的下一代肥胖療法。

       主要參考文獻

       Waldron, J. Superluminal secures $1.3B pact with backer Lilly to develop cardiometabolic, obesity drugs. Fierce Biotech. 14. 08. 2025.

       New GLP-1 Therapies Enhance Quality of Weight Loss by Improving Muscle Preservation. American Diabetes Association. 23. 06. 2025.

       Fauna Bio and Eli Lilly enter multi-year collaboration.Fauna Bio press release. Sept 2023.

       HAYA Therapeutics Announces Collaboration with Lilly to Discover Novel Regulatory Genome Targets for Obesity and Related Metabolic Conditions Using Proprietary RNA Platform. HAYA Press Release. 04. 09. 2024.

       Taylor, N. P. Novo Nordisk inks $2.2B deal for Septerna's preclinical obesity