在上一篇文章里我們主要介紹了2017年美國孤兒藥獲批的基本情況，本文我們繼續介紹2017年歐盟孤兒藥的批準情況。

       上文我們提到，歐洲將發(fā)病率低于1/2000的疾病定義為罕見(jiàn)病，據歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布的一些資料顯示，在歐洲大約有3千萬(wàn)人患有罕見(jiàn)病，大多數疾病的的發(fā)病人數小于十萬(wàn)分之一。

       美國1983年頒布了《孤兒藥法案》以后，EMA也于2000年4月正式實(shí)施孤兒藥法規，用于鼓勵制藥商對孤兒藥的研究、開(kāi)發(fā)及上市，同時(shí)也為歐洲各國孤兒藥法規的制定提供關(guān)鍵性的法律框架。

       根據EMA公布的一份資料（Orphan Medicines Figures2000-2016），2000-2016年期間，制藥企業(yè)共遞交孤兒藥申請2714份，孤兒藥產(chǎn)品委員會(huì )(COMP)對其中的1827個(gè)申請給予肯定意見(jiàn)，24個(gè)申請給予否定意見(jiàn)。歐盟委員會(huì )（EC）最終認定1805個(gè)孤兒藥資格，評估期間申請人撤回的申請為684個(gè)。具體情況見(jiàn)表1。

       表1 2000-2016年期間孤兒藥認定數量

       根據EMA公布的資料，這些認定的1805個(gè)孤兒藥中，治療領(lǐng)域分布前三位的分別為：抗腫瘤藥占36%；肌肉、骨骼與神經(jīng)系統用藥占12%；消化道及代謝用藥占11%，詳細情況見(jiàn)圖1。

       圖1 2000-2016年期間COMP肯定的孤兒藥的治療領(lǐng)域分布

       另外，資料中顯示，2000-2016年共有128種孤兒藥在歐盟范圍內獲得上市許可，詳見(jiàn)圖2。

       圖2 2000-2016年孤兒藥上市情況

       下面我們一起來(lái)盤(pán)點(diǎn)一下2017年歐盟批準的孤兒藥的基本情況及其適應癥：

       2017年，EMA共批準孤兒藥13個(gè)，其中的五款（分別Spinraza、BRINEURA、Bavencio、Rydapt以及Xermelo）已提前獲FDA批準（詳見(jiàn)表二）

       表二2017年EMA批準的孤兒藥

       1、Cystadrops：2017年1月19日，CHMP批準了Orphan Europe公司的Cystadrops（巰乙胺，mercaptamine），用于治療角膜胱氨酸晶體沉積的胱氨酸病患者。

       2、Ledaga：2017年3月3日，歐盟委員會(huì )（EC）批準了瑞士生物制藥公司Actelion的抗癌藥Ledaga，用于蕈樣肉芽腫型皮膚T細胞淋巴瘤（MF-CTCL）的治療，這是一種罕見(jiàn)的、潛在危及生命的免疫系統癌癥，是最常見(jiàn)類(lèi)型的皮膚T細胞淋巴瘤，其病程具有不可預測性。在大約34%的患者中可觀(guān)察到病情進(jìn)展，在晚期階段時(shí)，MF-CTCL細胞能轉移至其他機體組織，包括肝、脾、肺。

       3、Chenodeoxycholic acid Leadiant：2017年4月10日，EMA 批準鵝去氧膽酸用于先天性膽固醇27羥化酶缺乏的1個(gè)月以上嬰兒、兒童和成人原發(fā)性膽汁酸合成障礙患者治療。先天性膽固醇27羥化酶缺乏的膽汁合成障礙病在歐盟范圍內發(fā)病率不超過(guò)十萬(wàn)分之二，因此該產(chǎn)品獲得了EMA孤兒藥認定。鵝去氧膽酸已經(jīng)在我國使用多年，但在EMA還是首次批準，FDA尚未批準該藥物。

       4、Natpar：2017年4月24日，EMA批準了英國制藥商夏爾（Shire）的Natpar，使Natpar成為首個(gè)也是唯一一個(gè)獲批治療慢性甲狀旁腺功能減退癥（縮寫(xiě)hypoPT，簡(jiǎn)稱(chēng)"甲旁減"）的激素療法，該藥適用于作為一種輔助藥物，用于單用標準療法（鈣+維生素D）無(wú)法充分控制病情的成人患者，提高血鈣濃度。該藥被授予孤兒藥地位以及有條件上市許可（CMA）。

       慢性甲狀旁腺功能減退癥（甲旁減）是一種罕見(jiàn)的內分泌紊亂疾病，由于甲狀旁腺分泌的甲狀旁腺激素（PTH）水平不足引起，導致機體礦物質(zhì)平衡失調，表現為低鈣血癥（hypocalcemia，血鈣濃度低）和高磷血癥（hyperphosphatemia，血磷水平高），而低血鈣癥的典型癥狀包括肌肉痙攣和抽筋。

       5、Dinutuximab beta：2017年5月8日，英國EUSA制藥用于12個(gè)月及以上年齡的高風(fēng)險神經(jīng)母細胞瘤患者治療的人鼠嵌合抗體ch14.18/CHO獲得歐盟委員會(huì )（EC）批準上市的決定。

       神經(jīng)母細胞瘤是兒童實(shí)體瘤患者中第二種最常見(jiàn)的腫瘤類(lèi)型，僅次于腦瘤，嚴重影響著(zhù)5歲以下兒童患者的生活。在歐洲，每年約有1200名兒童會(huì )被診斷為神經(jīng)母細胞瘤，這是發(fā)病于神經(jīng)嵴細胞的一種罕見(jiàn)癌癥。

       6、Spinraza：2017年5月30日，由美國生物技術(shù)巨頭百?。˙iogen）與Ionis制藥公司合作開(kāi)發(fā)的一款罕見(jiàn)病治療藥物Spinraza（nusinersen）獲得歐盟委員會(huì )（EC）批準，用于5q脊髓性肌萎縮癥（5q-SMA）的治療。此次批準，使Spinraza成為歐洲市場(chǎng)首個(gè)治療SMA的藥物。該藥在美國和歐盟均被授予了孤兒藥地位，并且該藥已在2016年12月獲FDA批準。

       脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）是一種會(huì )導致肌肉無(wú)力和萎縮的運動(dòng)神經(jīng)元性疾病，該病屬于基因缺陷導致的常染色體隱性遺傳病，對患者周身上下的肌肉都會(huì )造成侵害，5q脊髓性肌萎縮癥是SMA的最常見(jiàn)類(lèi)型，約占全部SMA病例的95%，該類(lèi)型SMA是由5號染色體上的SMN1（運動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白1）基因突變所引起的，因此得名5q-SMA。

       7、Brineura：2017年5月30日，歐盟授予BioMarin Pharmaceutical公司的Brineura（cerliponase alfa）上市許可，使得其成為首款受批的用以治療2型神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥（neuronal ceroid lipofuscinosis type 2，CLN2）的藥物。CLN為一組最常見(jiàn)的遺傳性進(jìn)行性神經(jīng)系統變性病，由于一種叫做TPP1的三肽水解酶缺乏造成溶酶體儲存障礙，是一種致死疾病。Brineura是一種酶替代療法，其活性成分（cerliponase alfa）是人類(lèi)TPP1的重組形式，而CLN2病患者恰恰缺乏這一重要的酶蛋白，其可直接注射至患者腦室內，從而替代其缺失的TPP1酶，達到治療目的，該藥2017年4月27日已通過(guò)了美國FDA的批準。

       8、Besponsa：歐盟委員會(huì )于2017年6月29日批準了Besponsa在歐盟各地的上市許可授權，用于治療復發(fā)性或難治性B細胞前體急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。上市許可持有人為輝瑞有限公司。

       9、Oxervate ：2017年7月6日，歐盟批準了意大利生物制藥Dompé公司的新藥Oxervate (cenegermin)，用于中度至重度神經(jīng)營(yíng)養性角膜炎。

       神經(jīng)營(yíng)養性角膜炎是一種眼科罕見(jiàn)病，目前人群發(fā)病率約為萬(wàn)分之五。神經(jīng)營(yíng)養性角膜炎發(fā)病機制主要與三叉神經(jīng)損傷有關(guān)，進(jìn)而導致角膜敏感性喪失。一些重度患者甚至發(fā)展成角膜潰瘍、溶解和角膜穿孔，最終極大影響患者視力。

       10、Bavencio：2017年9月18日，Bavencio獲歐盟委員會(huì )（EC）批準，成為歐洲首個(gè)治療默克爾細胞癌mMCC的PD-1/PD-L1免疫療法。該藥已于今年3月獲美國FDA加速批準治療mMCC。

       默克爾細胞癌（MCC）是一種罕見(jiàn)的侵襲性皮膚癌，臨床預后極差。轉移性MCC死亡率比黑色素瘤更高，1年生存率不超過(guò)50%，5年生存率不超過(guò)20%。在美國，每年新增大約1500例MCC病例；在歐洲，每年新增約2500例MCC病例。Bavencio的上市，標志著(zhù)轉移性MCC在臨床治療上的一個(gè)重大里程碑，將為該類(lèi)患者群體提供一種迫切需要的重要治療選擇。

       11、Rydapt ：2017年9月18日，歐盟批準諾華 FLT3 抑制劑 Rydapt 治療特定類(lèi)型的急性髓系白血?。ˋML），此外監管機構還批準這款藥物用于系統性肥大細胞增生癥（SM）及相關(guān)病癥，如肥大細胞白血病，這一決定使其成為首個(gè)被歐盟批準用于這一罕見(jiàn)并危及生命病患人群的藥物。AML 是成人中最常見(jiàn)形式的急性白血病，這種病的生存率較低，確診五年后僅有四分之一的病人仍繼續存活。該藥已于今年4月獲美國FDA批準。

       12、Xermelo：2017年9月18日，歐盟委員會(huì )批準了Xermelo聯(lián)合生長(cháng)抑素類(lèi)似物（SSA）用于類(lèi)癌綜合征腹瀉在成人不充分控制的SSA治療。該批準將允許IPSEN在歐盟、挪威和冰島等28個(gè)成員國中銷(xiāo)售Xermelo?。該藥已于2017年2月獲美國FDA批準，適用于僅使用生長(cháng)抑素類(lèi)似藥治療疾病得不到控制的患者。

       13、Zejula：2017年11月16日，歐洲藥品監管機構批準 了Tesaro 旗下 Zejula，這為某些患有鉑敏感的復發(fā)性高級嚴重上皮卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌成人患者提供了一種新的維持治療選擇。這次的批準允許這款藥物用于對含鉑化療有完全緩解或部分緩解的患者。

       Zejula（niraparib）是歐洲獲批用于卵巢癌患者（不管患者 BRCA 突變狀況）的首個(gè)日用一次的口服多聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）1/2 抑制劑。歐洲每年大約有 4.5 萬(wàn)人被確診患有卵巢癌。在歐洲的女性中，卵巢癌是第 6 大常見(jiàn)癌癥。

       參考文獻：Orphan Medicines Figures2000-2016

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。