質(zhì)量源于設計，風(fēng)險源于認知

       驗證是建立一個(gè)書(shū)面的證據，保證用一個(gè)特殊的過(guò)程來(lái)始終如一地生產(chǎn)產(chǎn)品并保證符合客戶(hù)預先確定規格的質(zhì)量特性。要進(jìn)行驗證工作，就必須按照驗證生命周期設計出一套完整的驗證計劃（Validation Plan，VP）及有效的測試方法。通過(guò)系列化的研究來(lái)完成的過(guò)程稱(chēng)為生命周期，驗證生命周期以制定用戶(hù)需求說(shuō)明為起點(diǎn)，經(jīng)過(guò)設計階段、建造階段、安裝確認、運行確認和性能確認來(lái)證實(shí)用戶(hù)需求說(shuō)明是否完成的一個(gè)周期，V-模型是驗證生命周期的常用模型（圖1）。

       圖1驗證生命周期V-模型

       o 用戶(hù)需求說(shuō)明

       用戶(hù)需求說(shuō)明（User Requirement Specification，URS）是指制藥企業(yè)綜合根據自己的使用目的、環(huán)境、用途等，對設備、廠(chǎng)房、硬件設施和系統等提出的自己的期望使用需求說(shuō)明。ISPE基準指南第3卷"無(wú)菌生產(chǎn)設施"中指出，用戶(hù)需求說(shuō)明一般是系列技術(shù)說(shuō)明中的第一個(gè)，它是用戶(hù)對項目范圍的預期情況進(jìn)行的高層次說(shuō)明，重點(diǎn)強調產(chǎn)品參數和工藝性能參數。

       o 設計階段

       功能說(shuō)明（Functional Specification，FS）描述了如何來(lái)實(shí)現用戶(hù)需求說(shuō)明中所描述的要求和目標，明確說(shuō)明了系統預期的實(shí)現方式。功能說(shuō)明通常由供應商來(lái)完成，但是需要用戶(hù)審核、批準。功能說(shuō)明在如何滿(mǎn)足用戶(hù)需求說(shuō)明的前提下對設備的功能進(jìn)行記錄，主要對設備自身所具備的所有功能進(jìn)行說(shuō)明，是有助于用戶(hù)和供應商熟悉設備功能的文件。

       設計說(shuō)明（Design Specification，DS）通常由供應商來(lái)完成，并且供應商擁有該文件的所有權和保密權，但是需要用戶(hù)審核、批準。設計說(shuō)明需詳細和準確說(shuō)明如何滿(mǎn)足功能說(shuō)明和用戶(hù)需求說(shuō)明的詳細的、具體的要求。通過(guò)設計說(shuō)明，使用者能夠知道設備的正確安裝、測試和維護。

       當該文件由供應商的標準文件（如說(shuō)明書(shū)）組成時(shí)，該文件通常同設計確認相結合。對一些簡(jiǎn)單的設備或已經(jīng)詳細了解設計方案的設備，功能說(shuō)明可以和設計說(shuō)明合并成一個(gè)文件，即功能設計說(shuō)明（Functional Design Specification, FDS）文件。

       系統影響性評估是用于確定項目的調試和驗證范圍的活動(dòng)，此過(guò)程用于判定哪些系統除了需要遵循GEP之外還需要進(jìn)行驗證；哪些系統僅需要遵循GEP進(jìn)行調試?？蓪γ總€(gè)設備/系統進(jìn)行影響性評估，以判定其屬于直接影響系統、間接影響系統還是屬于無(wú)影響系統。

       根據設計文件可進(jìn)行部件關(guān)鍵性評估（Component Criticality Assessment ，CCA）工作，用于判定系統的哪些部件除了遵循GEP之外還需要進(jìn)行確認；哪些系統的部件僅需要遵循GEP進(jìn)行調試。針對直接影響系統進(jìn)行部件關(guān)鍵性評估，以確定其是關(guān)鍵的還是非關(guān)鍵的。

       風(fēng)險評估是一種用于評估并描述系統、設備或工藝的關(guān)鍵方面，以構成編寫(xiě)驗證方案的基礎的方法。在判斷出關(guān)鍵部件/功能后，對關(guān)鍵部件/功能繼續進(jìn)行風(fēng)險評估，并確定適宜的控制方法?？刹捎檬Ｊ胶陀绊懛治觯‵MEA）或其它風(fēng)險評估工具來(lái)找出關(guān)鍵部件和功能中的可能失效影響。

       設計確認（Design Qualification，DQ）文件是證明廠(chǎng)房、支持系統、公用系統 、設備和程序按照GMP要求設計的證據。新的廠(chǎng)房、設施和設備確認的第一步為設計確認，在歐盟GMP、PIC/S以及ICH中都對設計確認有要求。在中國2010版GMP中，對設計確認予以了明確和強化，同時(shí)將其作為整個(gè)確認活動(dòng)的起點(diǎn)。設計確認是通過(guò)有文件記錄的方式證明所提出的廠(chǎng)房、系統和設備設計適用于其預期用途和GMP的要求，用科學(xué)的理論和實(shí)際的數據證明設計結果滿(mǎn)足用戶(hù)需求說(shuō)明。完善的設計確認是保證用戶(hù)需求以及設備正常發(fā)揮功效的基礎。經(jīng)過(guò)批準的設計確認報告是后續確認活動(dòng)（如安裝確認，運行確認，性能確認）的基礎。設計確認主要是對設備/系統選型和技術(shù)規格、技術(shù)參數和圖紙等文件的適用性的審查，通過(guò)審查確認設備/系統用戶(hù)要求說(shuō)明中的各項內容得以實(shí)施；并考察設備/系統是否適合該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、校準、維修保養、清洗等方面的要求，同時(shí)設計確認也將提供有用的信息以及必須的建議，以利于設備/系統的制造、安裝和驗證。

       o 調試

       為了保證生產(chǎn)設備/系統符合用戶(hù)要求，需對設備的設計、制造、安裝階段進(jìn)行遵循GEP要求的調試工作。調試（Commissioning）是用一個(gè)良好的有計劃、有文件和有管理的工程方法去啟用廠(chǎng)房設備、系統和設備，交給最終使用者，并使其有一個(gè)符合設計要求和客戶(hù)期望的安全和功能的環(huán)境。調試活動(dòng)的主要依據是GEP，是在工程技術(shù)方面對調試對象進(jìn)行測試和檢查，主要關(guān)注工程學(xué)方面的要求。

       所有生產(chǎn)設備/系統都需要進(jìn)行調試，完整的調試工作包含了工廠(chǎng)驗收測試（Factory Acceptance Testing，FAT）、啟動(dòng)/調試和現場(chǎng)驗收測試（Site Acceptance Testing，SAT）三個(gè)階段的工作。

       （1）工廠(chǎng)驗收測試（FAT） 設備依據設計完成生產(chǎn)建造后，發(fā)貨前需在客戶(hù)見(jiàn)證下由供應商在設備制造場(chǎng)地對待交付的設備進(jìn)行工廠(chǎng)驗收測試，旨在保證設備已經(jīng)嚴格按照要求完成了組裝調試。工廠(chǎng)驗收測試將由設備制造商檢查并測試每個(gè)設備/系統的文件、安裝和功能的正確性，以在不能滿(mǎn)足技術(shù)說(shuō)明要求時(shí)可以更快、更有效地進(jìn)行補救，并避免到用戶(hù)現場(chǎng)之后才發(fā)現問(wèn)題而延遲工期。工廠(chǎng)驗收測試在設備的制造方、設備使用方或其委托有資質(zhì)的第三方的見(jiàn)證下進(jìn)行，完成測試后簽字確認，各項指標符合客戶(hù)驗收要求，可以安排交貨。工廠(chǎng)驗收測試可能包括安裝確認、運行確認所包含的一些測試內容。任何不受運輸或安裝所影響的測試內容，如果其得到合適的執行、復核和記錄，在以后的確認中可以不需重復進(jìn)行。

       （2）啟動(dòng)/調試 啟動(dòng)/調試的執行將在機械完工和交付給操作/維護部門(mén)或驗證組之間進(jìn)行。調試工作將由設備/系統供應商進(jìn)行，并由用戶(hù)指定的人員進(jìn)行協(xié)調、批準和見(jiàn)證。調試方案將由設備/系統供應商進(jìn)行編寫(xiě)，并在開(kāi)始測試之前由用戶(hù)審核、批準。由調試結果中所挑選出的符合GMP文件要求的數據可以用于支持設備/系統設備/系統驗證，在進(jìn)行驗證時(shí)不需要重復測試。

       （3）現場(chǎng)驗收測試（SAT） 當設備到達設備的使用場(chǎng)所后，就要進(jìn)行現場(chǎng)驗收測試工作?，F場(chǎng)驗收測試工作是為了促進(jìn)調試工作并進(jìn)一步提高驗證成功的可能性，其可以與現場(chǎng)調試一起進(jìn)行。與工廠(chǎng)驗收測試相似的是，現場(chǎng)驗收測試的目的也是為了保證設備已經(jīng)按要求完成了組裝和調試，所以有些測試項目與工廠(chǎng)驗收測試相同。所不同的是，工廠(chǎng)驗收測試是由設備的制造商在制造工廠(chǎng)測試，而現場(chǎng)驗收測試是由設備的使用方在設備的使用場(chǎng)所進(jìn)行的測試，所以更偏向于一些在設備的制造工廠(chǎng)無(wú)法進(jìn)行的測試，將由供應商在設備/系統到使用現場(chǎng)后進(jìn)行檢查以保證其文件、安裝和功能的正確性，并由用戶(hù)指定人員進(jìn)行見(jiàn)證?，F場(chǎng)驗收測試包含靜態(tài)和動(dòng)態(tài)的測試活動(dòng)，測試活動(dòng)在現場(chǎng)由供應商在移交設備給客戶(hù)之前進(jìn)行。每一項現場(chǎng)驗收測試工作將用文件記錄下來(lái)?，F場(chǎng)驗收測試方案將由設備/系統供應商進(jìn)行編寫(xiě)，并在測試開(kāi)始之前由用戶(hù)審核、批準。由現場(chǎng)驗收測試結果中所選出的符合GMP文件要求的數據可以用于支持設備/系統驗證，在進(jìn)行驗證時(shí)不需要重復測試。

       o 安裝確認

       安裝確認（Installation Qualification，IQ）是通過(guò)有文件記錄的形式證明所安裝或更改的廠(chǎng)房、系統和設備符合已批準的設計和生產(chǎn)廠(chǎng)家建議和/或用戶(hù)的要求，企業(yè)應對新的或發(fā)生改造之后的廠(chǎng)房、設施或設備等進(jìn)行安裝確認。安裝確認就是確認用戶(hù)收到的設備符合雙方確認的內容，這是根據用戶(hù)需求說(shuō)明和設計說(shuō)明以及相關(guān)文件對收到的設備進(jìn)行確認，是個(gè)資料收集并歸檔的過(guò)程。

       安裝確認過(guò)程一般不作動(dòng)力接通和動(dòng)作測試，只有等安裝確認核對完全無(wú)誤后方能進(jìn)行后續的確認工作。安裝確認是證實(shí)設備或系統中的主要部件正確的安裝以及和設計要求一致（例如：標準規定、采購單、合同、招標數據包），應存在相關(guān)支持文件以及儀器應該經(jīng)過(guò)校準。

       o 運行確認

       運行確認（Operational Qualification，OQ）是通過(guò)有文件記錄的形式證明所安裝或更改的廠(chǎng)房、系統和設備在其整個(gè)預期運行范圍之內可按預期形式運行。運行確認是通過(guò)檢查、檢測等測試方式，用文件的形式證明設備的運行狀況符合設備出廠(chǎng)技術(shù)參數，能滿(mǎn)足設備的用戶(hù)需求說(shuō)明和設計確認中的功能技術(shù)指標，是證明系統或設備各項技術(shù)參數能否達到設定要求的一系列活動(dòng)。

       運行確認是確立可信范圍，確認設施/設備/公用設施在既定的限度和容許范圍內能夠正常運行。運行確認在系統執行（系統包括設施、設備及公用設施），核實(shí)在規定的參數內運行，例如溫度、壓力、流速等；運行確認的執行包括檢測參數，這些參數調節工藝或產(chǎn)品質(zhì)量；核實(shí)控制者合理的運行、顯示器、記錄、預警及連鎖裝置，這些需要在運行確認檢測期間執行并記錄在案。

       o 性能確認

       性能確認（Performance Qualification，PQ）是為了證明按照預定的操作程序，設備在其設計工作參數內負載運行，其可以生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量標準的產(chǎn)品而進(jìn)行的一系列的檢查、檢驗等測試。性能確認應在安裝確認和運行確認成功完成之后執行?？梢詫⑿阅艽_認作為一個(gè)單獨的活動(dòng)進(jìn)行描述，在有些情況時(shí)也可以將性能確認與運行確認結合在一起進(jìn)行。

       性能確認可通過(guò)文件證明當設備、設施等與其他系統完成連接后能夠有效地可重復的發(fā)揮作用，即通過(guò)測試設施、設備等的產(chǎn)出物來(lái)證明它們的正確性。就工藝設備而言，性能確認實(shí)際上是通過(guò)實(shí)際負載生產(chǎn)的方法，考察其運行的可靠性、關(guān)鍵工藝參數的穩定性和產(chǎn)出的產(chǎn)品的質(zhì)量均一性、重現性的一系列活動(dòng)。

       性能確認是提供文件證據證明，系統能基于批準的工藝方法和產(chǎn)品標準，作為組合或分別進(jìn)行有效的重復的運行。性能測試應在真實(shí)生產(chǎn)條件下進(jìn)行，應收集確認數據并記錄在附件的測試報告上。性能確認是正式測試的最后步驟，以及確認需求矩陣中識別為進(jìn)行性能確認測試的系統正式運行前正確性能的文件證據。當最終性能確認報告批準后，系統可用于正常生產(chǎn)操作或用于工藝驗證。

       參考文獻

       1. 國家藥品食品監督管理局，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂），2010

       2. 國家藥典委員會(huì )，中華人民共和國藥典2015年版，中國醫藥科技出版社，2015

       3. European Pharmacopoeia 9th，2016

       4. U.S. Pharmacopeia National Formulary 41，2017

       5. The American Society of Mechanical Engineers，ASME BPE 2014，2014

       6. ISPE，Volume 4：Water and Steam Systems (Second Edition)，2011

       7. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations fourty-sixth Report，Annex 2：WHO Good Manufacturing Practices：Water for Pharmaceutical Use，2012

       8. FDA，Guide to Inspections of High Purity Water Systems，1993

       9. 國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心，中國醫藥科技出版社，GMP實(shí)施指南，2010

       10. 化學(xué)工業(yè)出版社，制藥用水系統，2016

       【專(zhuān)家簡(jiǎn)介】張功臣，制藥行業(yè)專(zhuān)家，主要從事制藥流體與生物工藝系統的研究與實(shí)踐，全國制藥工程設計競賽委員會(huì )專(zhuān)家，ISPE培訓專(zhuān)家，國家藥監局檢查員培訓專(zhuān)家，國家標準《GB50913-2013 醫藥工藝用水系統設計規范》編委。