質(zhì)量源于設計 風(fēng)險源于認知

       【摘要】 本文對制藥行業(yè)潔凈流體工藝系統中的死角進(jìn)行了準確定義，從風(fēng)險評估的角度介紹了死角對潔凈流體工藝系統的質(zhì)量影響，并結合藥典和新版GMP提出了具體的解決方案；

       【Abstract】 This paper mainly introduces the precise definition for dead leg and its quality effect to clean liquid process system, proposes corresponding solutions to comply with the updated pharmacopoeia and GMP requirements.

       【關(guān)鍵詞】 死角；流體工藝系統；制藥用水系統；配液系統；在線(xiàn)滅菌；在線(xiàn)清洗

       【Key Words】 Dead leg; Liquid Process System; Pharmaceutical System; Preparation System; CIP; SIP

       1 前言

       死角檢查是系統進(jìn)行安裝確認（IQ）時(shí)的一項重要內容。在潔凈流體工藝系統（制藥用水系統與配液/CIP/SIP系統）中死角過(guò)大所帶來(lái)的風(fēng)險主要如下：（1）為微生物繁殖提供了"溫床"并導致"生物膜"的形成，引起微生物指標、TOC指標或內毒素指標超標，導致水質(zhì)指標不符合藥典要求；（2）系統消毒或滅菌不徹底導致的二次微生物污染；（3）系統清洗不徹底導致的二次顆粒物污染或產(chǎn)品交叉污染。在潔凈流體工藝系統中，任何死角的存在均可能導致整個(gè)系統的污染。因此，中國2010版GMP要求"管道的設計和安裝應避免死角、盲管"。

       2 死角的定義

       《美國機械工程師協(xié)會(huì )生物加工設備標準》2014版（《ASME BPE 2014》）對于死角有準確的定義，"死角"是指當管路或容器使用時(shí)，能導致產(chǎn)品污染的區域（dead leg: an area of entrapment in a vessel or piping run that could lead to contamination of the product.），從該定義可以清晰的了解到，是否發(fā)生微生物污染才是檢驗死角與否的正確標準。

       1976年，美國FDA在CFR212法規上第一次采用量化方法進(jìn)行死角的質(zhì)量管理，工程上俗稱(chēng)"6D"規則，其含義為"當L/d<6時(shí)，證明此處無(wú)死角"，其中L指"流動(dòng)側主管網(wǎng)中心到支路盲板（或用點(diǎn)閥門(mén)中心）的距離"，d為支路的直徑。隨后的研究表明，"3D"規則更符合潔凈流體工藝系統的微生物控制要求，其中L的含義變更為"流動(dòng)側主管網(wǎng)管壁到支路盲板（或用點(diǎn)閥門(mén)中心）的距離"（圖1）。

       圖1 6D規則與3D規則

       更加準確的死角量化定義來(lái)自于A(yíng)SME BPE（圖2），該定義表明，L是指"流動(dòng)側主管網(wǎng)內壁到支路盲板（或用點(diǎn)閥門(mén)中心）的距離"，D是指"非流動(dòng)側支路管道的內徑"。

       圖2 死角的準確量化定義

       從消毒驗證和清洗驗證的角度能有效說(shuō)明"3D"規則的合理性。死角的消毒驗證表明，小于3D死角的支路（圖中為L(cháng)/D等于0，0，1.5）處很快能達到預定的消毒溫度，支路垂直向下或向上的大于3D死角（圖中為L(cháng)/D等于4.0，5.6，9.4）在流速為0.4m/s和1.2m/s時(shí)，支路處始終無(wú)法達到預定的消毒溫度，提高流速到2.0m/s，除垂直向下的4D支路能達到消毒溫度外，其他支路處始終無(wú)法達到預定的消毒溫度。上述實(shí)驗說(shuō)明：死角是影響支路清洗的關(guān)鍵因素，而流速是影響支路清洗的次關(guān)鍵因素（圖3，圖4）。

       圖3 支路垂直向下時(shí)，死角的消毒驗證

       圖4 支路垂直向上時(shí)，死角的消毒驗證

       死角的清洗驗證表明，L/D等于2.8的用點(diǎn)支路在系統流速加快到一定數值時(shí)，清洗驗證符合要求，L/D等于6的用點(diǎn)支路在系統流速一直增加的情況下，清洗驗證始終不符合要求，同時(shí)，2.8D支路較6D支路能更快的達到清洗要求，上述模型進(jìn)一步表明，死角是影響支路清洗的關(guān)鍵因素，而流速是影響支路清洗的次關(guān)鍵因素（圖5）。

       圖5 死角的清洗驗證

       3 死角的質(zhì)量控制

       雖然大多數GMP法規并未對死角標準做一個(gè)值的硬性規定，但基于上述研究結論，死角的"3D"規則還是得到了制藥行業(yè)的普遍認同和推廣，例如，中國GMP、歐盟GMP、WHO GMP和美國FDA cGMP的大多數企業(yè)均以"3D"規則（L<3D）作為安裝確認的死角檢查標準。因生物發(fā)酵等制藥工藝的交叉污染風(fēng)險更大，ASME BPE標準要求生物制藥企業(yè)以更加嚴格的"2D"規則（L<2D）作為死角的安裝確認檢查標準。

       《ASME BPE 2014》推薦兩種制藥用水用點(diǎn)閥門(mén)的安裝方式：（1）U型彎與兩通路閥門(mén)連接；（2）安裝T型零死角閥門(mén)，上述方法均可滿(mǎn)足3D死角要求（圖6）。

       圖6 用水點(diǎn)閥門(mén)的死角控制

       雖然U型彎與兩通路閥門(mén)的安裝方式較T型零死角閥門(mén)的安裝方式節省項目投資，但其微生物污染的風(fēng)險會(huì )相應增加，因此，ISPE推薦：如果用一個(gè)有著(zhù)較大口徑的兩通路隔膜閥替代T型零死角閥門(mén)，則需要考慮用增加速度的方式來(lái)彌補其微生物污染的風(fēng)險。

       自動(dòng)氬弧焊接是最安全的不銹鋼組件連接方式，采用U型彎與兩通路隔膜閥自動(dòng)焊接并不會(huì )影響隔膜閥膜片的更換和維修。通過(guò)對制藥行業(yè)隔膜閥標準尺寸的比對發(fā)現：采用DN25規格的兩通路隔膜閥與U型彎自動(dòng)氬弧焊接組合時(shí)，可有效滿(mǎn)足用水點(diǎn)的3D死角要求；采用DN25閥門(mén)與U型彎卡箍連接會(huì )造成用點(diǎn)死角超過(guò)3D；理論上講，采用DN20或DN15閥門(mén)與U型彎手工焊接也能達到3D標準，但其手工焊接的焊口質(zhì)量非常不穩定，內窺鏡影像質(zhì)量往往不是很理想，從工程實(shí)踐角度并不可取。

       NA 卡接與Kest卡接能實(shí)現罐體附件安裝無(wú)死角（圖7），很好地解決了連接處可能存在的微生物滋生風(fēng)險。

       圖7 NA卡接與Kest卡接

       死角的"3D"規則主要適用于液態(tài)的潔凈流體工藝系統，包括純化水系統、注射用水系統、配料系統和在線(xiàn)清洗系統。對于新建系統，盡量做到全系統滿(mǎn)足"3D"規則對控制整個(gè)系統的微生物污染風(fēng)險將非常有益，建議在安裝確認時(shí)嚴格執行。對于氣體系統，如純蒸汽系統、潔凈氮氣和潔凈壓縮空氣系統等，"3D"規則并非必需，GEP建議上述氣體系統的死角應盡可能短。

       4 小結

       "死角"是指當管路或容器使用時(shí)能導致產(chǎn)品污染的區域。與提高流速或提高管道拋光度等級相比，實(shí)現死角的"3D"規則對制藥企業(yè)項目投資的影響相對較小，但其對流體工藝系統質(zhì)量保證的作用卻非常顯著(zhù)，企業(yè)可將死角控制作為制藥用水系統已安裝確認時(shí)一個(gè)重要的檢查項目對待。同時(shí)，當系統死角控制的不夠理想時(shí)（如超過(guò)3D），可采用適當增加管網(wǎng)流速或消毒頻次加以彌補。

       參考文獻

       1. 國家藥品食品監督管理局，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂），2010

       2. The American Society of Mechanical Engineers，ASME BPE 2014，2014

       3. ISPE，Volume 4：Water and Steam Systems (Second Edition)，2011

       4. ISPE，Volume 5: Commissioning and Qualification，2001

       5. ISPE，Commissioning and Qualification of Pharmaceutical Water and Steam Systems (Second Edition)，2014

       6. Dale A. Seiberling，Clean-in-Place for Biopharmaceutical Processes，2007

       7. 國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心，中國醫藥科技出版社，GMP實(shí)施指南，2010

       8. 張功臣，化學(xué)工業(yè)出版社，制藥用水系統，2016

       【專(zhuān)家簡(jiǎn)介】張功臣，制藥行業(yè)專(zhuān)家，主要從事制藥流體與生物工藝系統的研究與實(shí)踐，全國制藥工程設計競賽委員會(huì )專(zhuān)家，ISPE培訓專(zhuān)家，國家藥監局檢查員培訓專(zhuān)家，國家標準《GB50913-2013 醫藥工藝用水系統設計規范》編委。

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