科學(xué)預防無(wú)菌或高危藥液污染
質(zhì)量源于設計 風(fēng)險源于認知
隔離技術(shù)源于二戰時(shí)的手套箱，當時(shí)主要是用于**物質(zhì)的處理，而在戰后，這種適用于核工業(yè)的隔離技術(shù)逐漸被應用于制藥工業(yè)、食品工業(yè)、醫療領(lǐng)域、電子工業(yè)、航天工業(yè)等眾多的行業(yè)。隔離器在制藥工業(yè)的應用主要用于藥品的無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程控制以及生物學(xué)實(shí)驗。在制藥工業(yè)中的應用，不僅滿(mǎn)足了對產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)的需要，而同時(shí)也能用于保護操作者免受在生產(chǎn)過(guò)程中有害物質(zhì)和有毒物質(zhì)帶來(lái)的傷害，降低了制藥工業(yè)的運行成本。
制藥配液工藝中的隔離技術(shù)是指在配液過(guò)程中，通過(guò)物理隔離手段保證料液不被微生物污染或保證人體不受藥品危害的防護性技術(shù)，該技術(shù)通常應用于兩種場(chǎng)所，第一種是不能通過(guò)除菌過(guò)濾工藝進(jìn)行無(wú)菌處理的無(wú)菌藥液工藝，此種條件下通常使用隔離技術(shù)來(lái)配制無(wú)菌藥液；第二種是當活性成分屬于高危物料，直接暴露于生產(chǎn)環(huán)境中或接觸人體時(shí)會(huì )對環(huán)境造成污染和人體造成健康危害，此時(shí)也需要使用隔離技術(shù)來(lái)配制該高危藥液。
隔離技術(shù)需要考慮的關(guān)鍵操作包括：物料如何傳遞、物料進(jìn)出如何防止污染、裝置內如何消毒或滅菌、裝置內如何清潔、如何保證裝置的完整性等。當前藥品生產(chǎn)中常用的隔離技術(shù)普遍采用隔離器（ISOLATORS）與限制進(jìn)入屏障系統（RABS，Restricted Access Barrier System）兩種方式。
ISOLATORS（圖1）采用物理屏障的手段將受控空間與外部環(huán)境相互隔絕，在內部提供一個(gè)高度潔凈、持續有效的操作空間。它能限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染，實(shí)現無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程以及無(wú)菌原料藥的滅菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌控制。隔離器的高度密閉性可降低周邊環(huán)境的潔凈度要求，可至D級，與RABS相比，隔離器的采購成本相對較高。
圖1 隔離器
RABS是一種介于傳統潔凈室和ISOLATORS之間的技術(shù)，在保證無(wú)菌環(huán)境的前提下能節省成本。與ISOLATORS相比，RABS要求相對較低，形式也更加多樣，RABS的特點(diǎn)是單向流、屏障與可干預。其中RABS又可分為開(kāi)放型RABS（Open RABS，簡(jiǎn)稱(chēng)o-RABS）和封閉型RABS（Closed RABS，簡(jiǎn)稱(chēng)c-RABS），o-RABS又可分為主動(dòng)式RABS和被動(dòng)式RABS（圖2）。
圖2 RABS
在無(wú)菌制劑配液工藝中如何選擇隔離技術(shù)取決于工藝要求、保護對象和資金投入等綜合考量。對需要采用無(wú)菌配液的工藝，盡管以上四種隔離技術(shù)原則上都能滿(mǎn)足無(wú)菌工藝操作的要求，但對o-RABS來(lái)說(shuō)，任何人為參與干預的無(wú)菌操作，即使使用隔離手套等進(jìn)行操作，都會(huì )導致產(chǎn)品較高的污染風(fēng)險，對患者來(lái)說(shuō)，任何無(wú)菌污染事件的發(fā)生都是不可接受的，當前無(wú)菌工藝技術(shù)的發(fā)展趨勢是完全排除人為干預的發(fā)生；對需要保護人體安全的高危產(chǎn)品配液工藝，則應采用c-RABS或隔離器進(jìn)行操作，從而避免人體危害。表1是各種常見(jiàn)隔離技術(shù)的技術(shù)對比。
表1 不同隔離技術(shù)的比較
隔離系統存在連續傳遞和間歇傳遞的需求。需連續傳遞的物品主要包括中間產(chǎn)品連續輸出和內包材連續進(jìn)入，此時(shí)系統通過(guò)持續正壓來(lái)維持隔離空間內部的無(wú)菌條件，在配液工藝中，通常無(wú)連續傳遞要求；需間歇傳遞的物品包括器具、部件、內包材等，由特殊設計的傳遞窗/柜或快速傳遞接口(Rapid Transfer Ports)來(lái)完成。
隔離系統清潔過(guò)程一般是使用噴槍?zhuān)米⑸溆盟蛱砑忧逑磩┑淖⑸溆盟疀_洗隔離器內壁，最終清洗用注射用水沖洗，沖洗水由設備下部收集排走，清洗后再使用潔凈壓縮空氣吹掃設備內表面。隔離系統內的配液系統清潔可采用COP（在位清洗）方式或CIP（在線(xiàn)清潔）方式完成。
隔離系統清潔后通常使用化學(xué)滅菌方法去除內部表面微生物負載。常用的化學(xué)滅菌劑有過(guò)氧乙酸、二氧化氯、臭氧和過(guò)氧化氫等。因過(guò)氧化氫降解產(chǎn)物無(wú)毒無(wú)害，使用過(guò)氧化氫蒸汽滅菌（VHP）是當前首選的滅菌技術(shù)。過(guò)氧化氫蒸汽滅菌時(shí)，溫濕度控制非常關(guān)鍵，將影響滅菌效果。滅菌結束后，需除去隔離系統內的滅菌劑至可接受水平，可以通過(guò)隔離系統通風(fēng)來(lái)實(shí)現。隔離系統內的配液系統自身滅菌可采用純蒸汽SIP（在線(xiàn)滅菌）方式完成，直接接觸藥液的可拆卸部件可通過(guò)蒸汽滅菌柜滅菌完成。
隔離系統進(jìn)風(fēng)高效過(guò)濾器需進(jìn)行檢漏測試，當前常用的檢漏方法為PAO法掃描檢漏。對隔離器而言，整個(gè)裝置還需檢測完整性，包括隔離用袖管或手套裝置都應當進(jìn)行常規監測，常用的檢測技術(shù)是壓力保持試驗。
專(zhuān)家簡(jiǎn)介：張功臣，制藥行業(yè)專(zhuān)家，主要從事制藥用水系統、無(wú)菌與生物工藝系統的研究與實(shí)踐。全國大學(xué)生制藥工程設計競賽委員會(huì )專(zhuān)家，國際制藥工程協(xié)會(huì )（ISPE）水與蒸汽系統課題培訓專(zhuān)家，國家藥品監督管理局檢查員培訓專(zhuān)家，中國藥典通則0261制藥用水課題組專(zhuān)家，國家標準《GB50913-2013 醫藥工藝用水系統設計規范》編委。
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